藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（英文簡(jiǎn)稱(chēng)GMP）是國際公認的藥品制造階段應該符合的技術(shù)規范，在很多國家這項規范是強制實(shí)施的。美國cGMP雖然文本古奧，閱讀困難，但是為了配合美國GMP實(shí)施,FDA也同時(shí)發(fā)布了很多GMP問(wèn)答，以幫助行業(yè)人士理解和解讀這些法規條款。另外，文本清新的EU GMP為了讓規范變得更易于理解，發(fā)布了系統性的GMP問(wèn)答。中國GMP制度實(shí)施較晚，但是作為制藥大國，中國GMP也被世界制藥行業(yè)所關(guān)注。本文將介紹三方GMP的問(wèn)答文件，以幫助制藥行業(yè)同仁更準確理解和使用這些規范。

       第一部分：中國GMP問(wèn)答介紹

       ♦ SFDA官網(wǎng)

       在NMPA名稱(chēng)確定之前，國家藥監局名稱(chēng)縮寫(xiě)有很多；其中一段時(shí)間名稱(chēng)縮寫(xiě)為SFDA。

       2011年，為了配合2010版GMP的實(shí)施，國家藥監局發(fā)布了一期GMP問(wèn)答。然而，這是截止到目前國家藥監局發(fā)布的、有且僅有的一期GMP問(wèn)答，下面是截圖內容。

       在這一期GMP問(wèn)答上面，包括如下問(wèn)題：

       一、2010年修訂藥品GMP第四十六條第（一）款提出，“應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告”。無(wú)菌藥品需共線(xiàn)生產(chǎn)時(shí)，可行性評估應考慮哪些方面因素？

       說(shuō)明：具體答復信息很多，這里不再贅述。但是我相信很多制藥同仁也曾經(jīng)看到過(guò)類(lèi)似內容，那就是和CFDI在20230306發(fā)布的共線(xiàn)評估指南上列舉的內容是基本一致的。

       二、附錄1“無(wú)菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A級送風(fēng)環(huán)境應如何理解？對該區域如何進(jìn)行環(huán)境監測？

       說(shuō)明：針對這個(gè)問(wèn)題，國家藥監局引用參考了PIC/S發(fā)布的《GMP ANNEX 1 REVISION 2008,INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS》（PI032-2-2010）相關(guān)內容，進(jìn)行了解釋。

       下面是其他問(wèn)題列舉。為了節省篇幅，這里只介紹問(wèn)題，不列舉答案。

       三、如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗證？

       四、無(wú)菌灌裝小瓶離開(kāi)無(wú)菌操作區至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？

       五、注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠(chǎng)房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠(chǎng)房設計？

       六、從高級別潔凈區往低級別區域傳輸產(chǎn)品的傳送帶是否禁止跨級運行？如采用傳遞孔方式將已灌封的無(wú)菌產(chǎn)品從灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區，有哪些可能的風(fēng)險？應如何加以控制？

       七、無(wú)菌檢查用實(shí)驗室的環(huán)境應符合什么潔凈度級別？

       ♦ CFDI官網(wǎng)問(wèn)答

       https://www.cfdi.org.cn/cfdi

       在國家局下屬的CFDI官網(wǎng)下側，有技術(shù)問(wèn)答專(zhuān)欄，參見(jiàn)上面截圖。這里的答復主要針對化妝品、器械、藥品的GMP和GSP類(lèi)問(wèn)題。

       不過(guò)，筆者必須提醒各位制藥同仁：由于藥監局下屬CFDI沒(méi)有把這個(gè)溝通專(zhuān)欄看做非常正式的交流渠道，因此很多技術(shù)問(wèn)題的答復很個(gè)人化，甚至是錯誤的。因此提醒企業(yè)在根據這些問(wèn)答作技術(shù)決策時(shí)，要慎重一些。

       不過(guò)，有些問(wèn)題還是比較有意思的。例如：

       ♦ 中國醫藥報刊登的GMP問(wèn)答

       自2011年3月份開(kāi)始，為了推動(dòng)2010版GMP實(shí)施，CFDI組織專(zhuān)家，在中國醫藥報上面陸續推出30多期GMP問(wèn)答。這些信息目前在NMPA官網(wǎng)、CFDI官網(wǎng)是查詢(xún)不到的，只能查詢(xún)當時(shí)的中國醫藥報。

       第二部分：美國GMP問(wèn)答介紹

       雖然美國GMP是這個(gè)星球上最早的GMP，但是由于用詞古奧，語(yǔ)句別扭，導致閱讀和理解都比較困難（補充一句，這不是我個(gè)人看法，FDA也這樣認為）。因此，為了協(xié)助制藥行業(yè)理解法規和規范，因此FDA起草了美國GMP問(wèn)答。具體情況參見(jiàn)下面截圖：

       目前美國GMP問(wèn)答涵蓋如下分支內容：

       下面選擇2個(gè)典型問(wèn)題介紹一下。

       12.Is there an acceptable level of penicillin residue in non-penicillin drug products?

       在非青霉素產(chǎn)品中是否允許存在一定接受限度的青霉素殘留？

       No. There is no established safe level of penicillin residue in non-penicillin drug products (see FDA guidance for industry, referenced below). The CGMP regulations in 21 CFR 211.42(d) and 211.46(d) require that penicillin-manufacturing facilities and air-handling systems must be adequately separated from those used to manufacture other drugs. 21 CFR 211.176 states that a non-penicillin drug product must not be marketed if penicillin is found when tested according to the codified procedure. Alternative validated test methods to detect penicillin residues may be used if demonstrated to be equivalent to or better than the referenced method.

       不行。非青霉素藥品中青霉素殘留沒(méi)有確定的安全水平（參見(jiàn)FDA行業(yè)指南，參考下文）。根據美國CGMP法規的21CFR211.42（d）和 211.46（d）的要求，青霉素制造設施和空氣處理系統必須與用于制造其他藥物的設施和空氣處理系統徹底分開(kāi)。法規21CFR211.176規定，如果在按照法典程序進(jìn)行測試時(shí)發(fā)現青霉素殘留，則不得銷(xiāo)售這種被污染的非青霉素藥品。如果證明與參考方法相同或更好，則可以使用替代的經(jīng)過(guò)驗證的測試方法來(lái)檢測青霉素殘留。

       2.Is there a list of CDER-approved drug manufacturing equipment?

       是否存在被CDER批準的藥品制造設備的目錄？

       No. The CGMP regulations neither approve nor prohibit specific equipment for use in manufacturing of pharmaceutical products (with the exception of asbestos and fiber-releasing filters, see 21 CFR 211.72).? We do not maintain a list of approved equipment. ?Firms are afforded the flexibility to select equipment that best satisfies their particular needs and that is capable of meeting the relevant CGMP requirements. ?Each firm is responsible for selecting all equipment used in their manufacturing process to produce quality products in accordance with CGMP.?They are also responsible for selecting the appropriate intended use for the equipment's operation and are free to modify standard equipment designs to best suit their process and that are compatible with the product under process.

       不存在。CGMP法規既不批準也不禁止用于制造藥品的特定設備（含有石棉和纖維的過(guò)濾器除外，參見(jiàn)21 CFR 211.72）。 FDA不維護經(jīng)批準的設備清單。 公司可以靈活地選擇最能滿(mǎn)足其特定需求并能夠滿(mǎn)足相關(guān)CGMP要求的設備。 每個(gè)公司都有責任選擇其制造過(guò)程中使用的所有設備，以根據CGMP生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。制藥公司還負責為設備的運行選擇合適的預期用途，并可以自由修改標準設備設計，以最適合其工藝并與中間產(chǎn)品兼容。

       The CGMP regulations require that equipment be of appropriate design to facilitate operations for its intended use and for cleaning and maintenance (see 21 CFR 211.63 and 211.67) and, that any equipment surface in contact with components, in-process materials, or drug products not be reactive, additive, or absorptive so as to "alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements" (see 21 CFR 211.65).

       CGMP法規要求設備具有適當的設計，以促進(jìn)其預期用途以及清潔和維護的操作（參見(jiàn)21 CFR 211.63和211.67），并且任何與組分、中間產(chǎn)品或藥品接觸的設備表面不得具有反應性、不得釋放有害物質(zhì)，不得吸附藥品，以“改變藥品安全性、特性、規格、藥品的質(zhì)量或純度超出官方或其他既定要求“（參見(jiàn)21 CFR 211.65）。

       分析：從上面這個(gè)問(wèn)答，也可以看出FDA不干預市場(chǎng)。如果某個(gè)藥品設備制造商宣傳他的產(chǎn)品被FDA批準；顯然，這是虛假宣傳。

       第三部分：歐盟GMP問(wèn)答

       作為世界上優(yōu)秀的GMP規范，歐盟GMP享有盛譽(yù)；同時(shí)，2010版中國GMP也主要參考歐盟GMP修訂而成。

       為了輔助制藥企業(yè)準確理解歐盟GMP，EMA官網(wǎng)發(fā)布了很多GMP問(wèn)答。截圖如下：

       歐盟GMP規范內容龐大，因此，歐盟GMP問(wèn)答內容也不少，不僅針對通則進(jìn)行問(wèn)答解釋?zhuān)舶l(fā)布了很多針對各個(gè)附錄的問(wèn)答解釋。參見(jiàn)下面截圖：

       這里簡(jiǎn)單介紹2個(gè)問(wèn)答內容。

       7. Do I need to follow the requirements of the updated ISO 14644 part 1 standard?

       因為ISO14644-1更新到2015版，是否制藥企業(yè)需要遵守更新后的ISO14644-1-2015版的要求？

       Annex 1 of the EU GMP guide is currently under revision and will take account of the updated ISO standard. In the meantime, for qualification or re-qualification of clean room facilities,?medicinal product?manufacturers may apply the updated ISO standard with reference to Annex C (counting of macroparticles), or may continue to follow the previous ISO standard. Routine monitoring, however, should continue to be carried out in accordance with the existing Annex 1.

       歐盟GMP指南的附錄1目前正在修訂中，并將考慮采用更新的ISO標準。同時(shí)，對于潔凈室設施的確認工作或者再確認工作，醫藥產(chǎn)品制造商可以參考更新后的ISO14644-1-2015版的附錄C（大顆粒計數）標準，或繼續遵循以前的ISO14644-1的標準。但是，日常例行監測應繼續按照現有的歐盟GMP附錄1進(jìn)行。

       分析：筆者之所以選擇這個(gè)問(wèn)答來(lái)解釋?zhuān)且驗獒槍@個(gè)問(wèn)題，歐盟GMP專(zhuān)家展示了專(zhuān)業(yè)素養。而對于同一個(gè)問(wèn)題，中國CFDI官網(wǎng)上面的回答是很機械的-采用最新的ISO標準；這樣認識顯示是膚淺的。不過(guò)，筆者可以預測，這個(gè)問(wèn)答要修訂了，因為EU GMP附錄1在2023年8月25日要實(shí)施；這個(gè)EMA官網(wǎng)問(wèn)答已經(jīng)顯得過(guò)時(shí)了。

       2. What type of accuracy checks (annex 11 p 6) are expected for the use of spreadsheets? H+V February 2011

       針對使用EXCEL表格，官網(wǎng)期望進(jìn)行什么類(lèi)型的準確度檢查？

       Data integrity should be ensured by suitably implemented and risk-assessed controls. The calculations and the files should be secured in such a way that formulations are not accidentally overwritten. Accidental input of an inappropriate data type should be prevented or result in an error message (e.g. text in a numeric field or a decimal format into an integer field). So-called 'boundary checks' are encouraged.

       應通過(guò)適當實(shí)施和風(fēng)險評估的控制措施來(lái)確保數據的完整性。應以不會(huì )意外覆蓋計算公式的方式保護計算結果和文件。應防止意外輸入不適當的數據類(lèi)型或導致錯誤消息（例如數字字段中的文本或整數字段中的十進(jìn)制格式）。鼓勵進(jìn)行所謂的“邊界檢查”。

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       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。