生物制藥行業(yè)由于所用物料來(lái)源復雜、工藝復雜，而且多攜帶一些微生物污染源，因此具有較高的生物安全風(fēng)險。不僅如此，在生物制品原液和制劑生產(chǎn)過(guò)程，部分工藝和中間產(chǎn)品也可能具有一定的生物安全風(fēng)險。

       2023年6月9日，國家衛健委發(fā)布《國家衛生健康委辦公廳關(guān)于公開(kāi)征求《疫苗生產(chǎn)車(chē)間生物安全標準》國家強制性標準（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的公告》，針對疫苗車(chē)間生物安全管理，發(fā)布了強制性標準。雖然這份文件還處于征集意見(jiàn)階段，但是肯定會(huì )對過(guò)去廠(chǎng)房的改造和新建廠(chǎng)房設計施工產(chǎn)生明顯影響。而且可能對存在類(lèi)似風(fēng)險因素的細胞類(lèi)等產(chǎn)品的生產(chǎn)設施產(chǎn)生一定影響。筆者根據自己掌握的信息，梳理法規和指南，并對重點(diǎn)條款進(jìn)行解析，希望可以為生物制藥同仁提供借鑒。

       第一部分：生物安全法關(guān)鍵條款介紹

       2021年4月15日開(kāi)始實(shí)施的《生物安全法》是基于新冠疫情和多起涉及生物安全事件而起草的一部重要法律。其主要內容分為十個(gè)章節，其中和制藥行業(yè)密切相關(guān)的章節是第四章（生物技術(shù)研究、開(kāi)發(fā)與應用安全）和第五章（病原微生物實(shí)驗室生物安全）。

       關(guān)鍵條款解析

       第三十八條　從事高風(fēng)險、中風(fēng)險生物技術(shù)研究、開(kāi)發(fā)活動(dòng)，應當由在我國境內依法成立的法人組織進(jìn)行，并依法取得批準或者進(jìn)行備案。

       第四十四條　設立病原微生物實(shí)驗室，應當依法取得批準或者進(jìn)行備案。個(gè)人不得設立病原微生物實(shí)驗室或者從事病原微生物實(shí)驗活動(dòng)。

       第七十八條　違反本法規定，有下列行為之一的，由縣級以上人民政府有關(guān)部門(mén)根據職責分工，責令改正，沒(méi)收違法所得，給予警告，可以并處十萬(wàn)元以上一百萬(wàn)元以下的罰款：

       （一）購買(mǎi)或者引進(jìn)列入管控清單的重要設備、特殊生物因子未進(jìn)行登記，或者未報國務(wù)院有關(guān)部門(mén)備案；

       （二）個(gè)人購買(mǎi)或者持有列入管控清單的重要設備或者特殊生物因子；

       （三）個(gè)人設立病原微生物實(shí)驗室或者從事病原微生物實(shí)驗活動(dòng)；

       （四）未經(jīng)實(shí)驗室負責人批準進(jìn)入高等級病原微生物實(shí)驗室。

       分析：制藥企業(yè)的微生物實(shí)驗室根據業(yè)務(wù)需要，一般設立控制菌檢測實(shí)驗室，這個(gè)實(shí)驗室需要備案。如果制藥企業(yè)從事的藥品研發(fā)工作涉及更高等級的病原微生物種類(lèi)，需要獲得批準。

       第二部分：病原微生物分類(lèi)修訂進(jìn)展

       2021年12月31日，國家衛健委發(fā)文對《人間傳染的病原微生物目錄》進(jìn)行修訂。在此之前，行業(yè)一直使用2006版的《人間傳染的病原微生物目錄》。

       主要變化01-類(lèi)別次序調整

       在2006版《人間傳染的病原微生物名錄》中將人間傳染的病原微生物按危害程度由高到低分為四類(lèi)：第一類(lèi)、第二類(lèi)、第三類(lèi)和第四類(lèi)；而2021年12月31日國家衛健委發(fā)布《人間傳染的病原微生物目錄》（征求意見(jiàn)稿），擬將病原微生物分類(lèi)與世界衛生組織發(fā)布的《實(shí)驗室生物安全手冊》（第三版）分類(lèi)接軌，按危害程度由高到低分為第四類(lèi)、第三類(lèi)、第二類(lèi)、第一類(lèi)。經(jīng)過(guò)調整后，中國病原微生物分類(lèi)目錄就和WHO標準保持了一致，便于管理和交流。

       主要變化02-病原微生物數量發(fā)生變化

       對于細菌、真菌、病毒的種類(lèi)，新版《目錄》也作出了調整，其中，真菌的變動(dòng)最大。2006年版《名錄》中病毒為160種、附錄6種，而2021年修訂后《目錄》病毒為167種、附錄7種；2006年版《名錄》中細菌、放線(xiàn)菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體類(lèi)為155種，而2021年修訂后《目錄》細菌、放線(xiàn)菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體類(lèi)為159種；2006年版《名錄》中真菌類(lèi)為59種，而2021年修訂后《目錄》真菌類(lèi)為166種。

       第三部分：疫苗車(chē)間生物安全關(guān)鍵條款解析

       整體變化情況

       關(guān)鍵條款分析

       4.1.2　企業(yè)生物安全委員會(huì )應明確生物安全風(fēng)險管理目標；將風(fēng)險管理納入企業(yè)文化建設和日常工作中；確保風(fēng)險應對措施落實(shí)在安全管理體系文件中。

       4.1.3　風(fēng)險評估應由對所涉及的病原微生物、設施設備及生產(chǎn)檢驗流程熟悉的專(zhuān)業(yè)人員（不限于本企業(yè)內）進(jìn)行。

       分析：從上面內容可以看出，疫苗企業(yè)應該成立生物安全委員會(huì )，并開(kāi)展工作。而且實(shí)施生物安全評估工作是，必須由專(zhuān)業(yè)人員實(shí)施。這是正確的要求，只有這樣才能確保評估工作的實(shí)效和科學(xué)性。

       5.2低生物安全風(fēng)險車(chē)間，指用減毒株或弱毒株等病原微生物生產(chǎn)疫苗的車(chē)間。

       5.3高生物安全風(fēng)險車(chē)間，指用高致病性病原微生物或特定的菌（毒）株生產(chǎn)疫苗的車(chē)間。

       分析：新的標準給出了劃分高低生物安全車(chē)間的標準，也為疫苗行業(yè)實(shí)施有效管控提供了依據和判斷尺度。

       6.4 企業(yè)應設生物安全負責人，負責生物安全管理事宜，當發(fā)現存在生物安全隱患時(shí)，具有立即停止相關(guān)生產(chǎn)活動(dòng)的權限。生物安全負責人應當具有相應的專(zhuān)業(yè)知識，具有醫學(xué)、藥學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)本科及以上學(xué)歷（或中級及以上職稱(chēng)），并具有5年以上從事相關(guān)領(lǐng)域管理經(jīng)驗。生物安全負責人與車(chē)間負責人不能為同一人。

       分析：看來(lái)疫苗車(chē)間關(guān)鍵人員團隊會(huì )增加生物安全負責人這個(gè)職位，而且和車(chē)間負責人要分開(kāi)單獨設立；這樣要求的目的是起到制約作用，避免野蠻生產(chǎn)，導致生物安全事件發(fā)生。

       7.2.1.4應將防護區內氣壓控制為相對室外大氣負壓。涉及病原微生物操作的核心工作區（間）的氣壓（負壓）與室外大氣壓的壓差值應不小于40Pa，與相鄰工作走廊（或緩沖間）的壓差（負壓）應不小于15Pa，其余房間與室外方向上相鄰相通房間的最小負壓差應不小于10Pa。

       分析：上面具體要求對于疫苗企業(yè)實(shí)施有效生物安全管理具有很強指導意義，也對舊車(chē)間改造和新車(chē)間布局設計產(chǎn)生明顯影響。

       7.2.2.2 防護區的圍護結構應能承受送風(fēng)機或排風(fēng)機異常時(shí)導致的空氣壓力載荷。

       7.2.2.3 設置于二級屏障內的涉及病原微生物操作的一級屏障設備（如隔離器、生物安全柜、密閉排風(fēng)罩、工藝生產(chǎn)罐體系統等）、管道及閥門(mén)等應有機制保證使用過(guò)程中無(wú)病原微生物泄漏。

       7.2.2.5 防護區內所有的門(mén)應可自動(dòng)關(guān)閉，應設觀(guān)察窗，玻璃應耐撞擊、防破碎。

       分析：從上面要求看，高風(fēng)險生物制品車(chē)間設計和施工要考慮這些特殊要求。而且所選建筑材料的材質(zhì)可以耐受很大負壓壓力的載荷。不僅如此，如果要實(shí)現關(guān)鍵區域內的門(mén)可自動(dòng)關(guān)閉，需要對門(mén)實(shí)施自動(dòng)化控制，并確保維持在正常工作狀態(tài)。

       7.2.3.4車(chē)間的外部排風(fēng)口應設置在主導風(fēng)的下風(fēng)向（相對于新風(fēng)口），與新風(fēng)口的直線(xiàn)距離應大于12 m，應至少高出本車(chē)間所在建筑的頂部2 m，應有防風(fēng)、防雨、防鼠、防蟲(chóng)設計，但不應影響氣體向上空排放。

       7.2.3.7在防護區外使用生物安全型高效空氣過(guò)濾裝置，應有證明其有效性的型式檢驗報告。其結構應牢固，應能承受2500 Pa的壓力，整體密封性應達到在關(guān)閉所有通路并維持腔室內溫度在設計范圍上限的條件下，若使空氣壓力維持在1000 Pa時(shí)，腔室內每分鐘泄漏的空氣量應不超過(guò)腔室凈容積的0.1%。

       分析：這些技術(shù)要求對于維護向潔凈區外部排放氣體的安全性，至關(guān)重要。而且所選擇的HEPA等關(guān)鍵部件必須達到上述條款提到的技術(shù)要求。

       總     結

       綜上所述，在持續3年的新冠疫情之后，為了促進(jìn)生物制藥行業(yè)健康發(fā)展，控制生物安全事件的發(fā)生，國家各部委對于生物安全工作持續提高重視程度，并陸續出臺相關(guān)法律和規范。這些都需要制藥行業(yè)管理團隊和技術(shù)團隊持續關(guān)注和學(xué)習，并針對相關(guān)條款，對于自己運營(yíng)業(yè)務(wù)的影響，持續評估和應對。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。