2023年5月下旬，國家藥監局一文驚動(dòng)天下。自然，行業(yè)被類(lèi)似文件所影響，最初是在2023年暮春時(shí)節。當時(shí)一份非公開(kāi)征集意見(jiàn)稿在坊間流傳，已經(jīng)被行業(yè)人士所熱議。在這個(gè)多雨低溫的初夏，國家藥監局正式推出公開(kāi)征集意見(jiàn)稿，正式揭開(kāi)了更加嚴格監管態(tài)勢的大幕。

       筆者作為行業(yè)持續關(guān)注者，也算MAH制度實(shí)施的全程旁觀(guān)者，在國際莊雨中漫步并思考這個(gè)問(wèn)題時(shí)，覺(jué)得有幾個(gè)問(wèn)題需要和行業(yè)人士討論和交流一下。總體而言，國家藥監局這份公開(kāi)征集意見(jiàn)稿有少量不合理之處，大部分要求是合情合理的。那么，就在深夜煮一壺香茗，和各位藥業(yè)同仁聊一聊這份公開(kāi)征集意見(jiàn)稿。下面是筆者不成熟的想法，僅供參考。

       討論問(wèn)題01-NMPA文件是否違反上位法

       談到這個(gè)問(wèn)題，國家藥監局確實(shí)在過(guò)去有一些類(lèi)似工作存在違反了上位法的嫌疑，好在都及時(shí)控制住了不良影響。

       案例1-20200515，國家藥監局下屬CDE發(fā)布《征求《藥品說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（修訂稿）》。后來(lái)發(fā)現這份草案明顯和上位法沖突，因此被從官網(wǎng)刪除。至今無(wú)下文。

       案例2-20230421，國家局下屬的CFDI發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求《麻 醉藥品、精 神藥品和藥品類(lèi)易制 毒化學(xué)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指導原則》意見(jiàn)的通知》。其中第三十六條（交易方式）規定：禁止使用現金進(jìn)行特殊藥品交易。這一條規定和《中華人民共和國人民幣管理條例》有些沖突。

       好的，我們收住話(huà)題，不再聊其他事情。下面是2023年4月初坊間流傳的一份非公開(kāi)征集意見(jiàn)稿。

       可以看見(jiàn)，上面針對生物制品（疫苗和血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥要求有變化，和過(guò)去法規要求不一致，提到MAH應該具備自行生產(chǎn)能力。

       在2023年5月24日，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》時(shí)，上述措辭進(jìn)行了局部調整。下面是調整后的措辭：

       （五）中藥注 射劑、多組分生化藥的持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵生物制品（疫苗、血液 制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規定辦理。

       分析：

       ---雖然調整后的措辭，對于生物制品（疫苗、血液 制品除外）的要求從“應當”改成了“鼓勵”，但是對于中藥注 射劑MAH和多組分生化藥MAH而言，還是感到了壓力。

       ---上面的措辭從制藥行業(yè)同仁看來(lái)，還是政策倒退，還存在和上位法沖突的嫌疑。

       ---如果對于三類(lèi)MAH（生物制品（疫苗、血液 制品除外）+中藥注 射劑+多組分生化藥）而言，都改成鼓勵建設自備生產(chǎn)能力，才算更合理的描述。

       討論問(wèn)題02-一些莫名其妙的文件，為啥還保留在NMPA發(fā)文中

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       MAH所在地省局在受理申請后，應該嚴格審核申請材料，嚴格審核受托方所在地省級藥品監管部門(mén)出具的藥品GMP符合性檢查告知書(shū)以及同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)。

       分析：

       ---上面提到的“同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)”本是一份無(wú)法規依據的文件，屬于法外設限。

       ---在2023年初開(kāi)始，很多省局為了體現中央提到的“放管服”的要求，依據取消了這份文件?，F在國家藥監局又提出要求省局加強審核這份文件，要求不合理。

       ---國家藥監局在這條中提到的其他要求，筆者認為都是合理合情的。

       討論問(wèn)題03-生產(chǎn)許可證不要提前發(fā)放

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：擬申報注冊的產(chǎn)品尚未取得上市許可的，省級藥品監督管理部門(mén)應當通過(guò)事前溝通等方式，指導申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標準，完成商業(yè)規模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請或者增加生產(chǎn)范圍的申請。申報注冊的產(chǎn)品未能取得上市許可的，省級藥品監督管理部門(mén)依法撤銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證，或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。

       分析：

       ---筆者認為上述國家局提出的要求合情合理。在申報臨床許可，或者在臨床試驗開(kāi)展期間，都不要求MAA具備生產(chǎn)許可證；因此上述要求合情合理。

       ---部分省局在2023年初對本省企業(yè)提前發(fā)放生產(chǎn)許可證的行為，不合理。

       討論問(wèn)題04-無(wú)菌藥品MAH體系要加強

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （四）持有人應當設立職責清晰的管理部門(mén)，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規模相適應的管理人員，按規定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系。委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的，持有人的質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人應當具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗，其中至少三年無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗。

       （十）各省級藥品監督管理部門(mén)應當對照《持有人監管規定》和本通知要求組織開(kāi)展監督檢查，其中對生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人，每年實(shí)施全覆蓋檢查。

       分析：

       ---各類(lèi)無(wú)菌藥品屬于高風(fēng)險藥品，應該嚴格監管，這是合情合理的；國家局上述要求應該被支持。

       ---上述對無(wú)菌企業(yè)關(guān)鍵人員資質(zhì)要求不過(guò)分，屬于最低要求。就行業(yè)現實(shí)情況看，這個(gè)技術(shù)要求偏低。

       ---筆者更想說(shuō)的是：不是只有B證MAH管理的無(wú)菌藥品有風(fēng)險，A證MAH管理的無(wú)菌藥品風(fēng)險也不低。簡(jiǎn)單說(shuō)，就是自2016年1月1日無(wú)菌藥品GMP認證（現在統稱(chēng)符合性檢查）下放省局以來(lái)，很多省局有意無(wú)意放水，國內無(wú)菌藥品監管水平在下滑。

       討論問(wèn)題05-委托生產(chǎn)的高風(fēng)險產(chǎn)品B證MAH體系需要加強

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （六）生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要建立覆蓋生產(chǎn)用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源的原材料等）等環(huán)節的全過(guò)程質(zhì)量管理體系；持有人要每年對生產(chǎn)用原料的供應商進(jìn)行現場(chǎng)審核，涉及多場(chǎng)地生產(chǎn)的，應當確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來(lái)源、供應商和質(zhì)量標準等一致；持有人應當對關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開(kāi)展定期抽樣檢驗，原則上每生產(chǎn)10批次，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次。每半年生產(chǎn)不足10批次的，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品要抽樣檢驗1批次；相關(guān)要求應當在質(zhì)量協(xié)議中明確。

       生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要根據生產(chǎn)規模，選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理進(jìn)行現場(chǎng)指導和監督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等要求落實(shí)到位。派駐人員相關(guān)職責應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

       分析：

       ---國家局上述要求原則上合理，但是細節還需要完善。

       ---抽檢的關(guān)鍵物料如何界定，這是一個(gè)需要明確的問(wèn)題。

       ---文件提到：MAH供應商是多場(chǎng)地生產(chǎn)的，應當確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來(lái)源、供應商和質(zhì)量標準等一致。這里一致如何科學(xué)理解？官方需要厘清。畢竟不同供應商工藝有差異，質(zhì)量標準有部分差異，也是客觀(guān)現實(shí)。

       討論問(wèn)題06-委托檢驗被強化管理

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （八）持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進(jìn)廠(chǎng)檢驗嚴格管理，并對制劑產(chǎn)品的出廠(chǎng)放行前檢驗加強管理，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠(chǎng)放行的藥品檢驗結果和放行文件進(jìn)行審核，必要時(shí)，持有人可對受托方的藥品生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、偏差調查進(jìn)行審核。持有人可以委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗，但應當對受托方的檢驗能力進(jìn)行現場(chǎng)考核，必要時(shí)對批檢驗記錄進(jìn)行審核，并開(kāi)展實(shí)驗室能力比對或檢驗數據比對等驗證工作。對于同一生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人應當排查交叉污染風(fēng)險，必要時(shí)根據風(fēng)險評估情況設置相關(guān)檢驗項目。原則上，持有人不得再委托第三方檢驗；但特殊檢驗項目、檢驗項目涉及專(zhuān)業(yè)檢驗設備且設備使用頻次較少的，可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機構進(jìn)行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監督管理部門(mén)報告。

       分析：

       ---上面提到MAH放行時(shí)，對批記錄審核力度描述不合理，國家局態(tài)度偏弱。應該按照2010版GMP230條建立MAH上市放行規程，強化各類(lèi)記錄審核。這是基本要求。

       ---如果MAH需要委托第三方進(jìn)行受托檢測，應該由MAH負責篩選和評估受托企業(yè)，并簽署協(xié)議和完成審計。

       ---各省局目前對于委托檢測管理態(tài)度不一；一旦這個(gè)文件定稿執行，各省局需要明確本身報告程序。

       討論問(wèn)題07-檢查MAH的依據徹底明晰

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （十五）針對持有人開(kāi)展檢查的，檢查報告應當覆蓋《持有人監管規定》和本通知所附《檢查指南》的相關(guān)要求。對現場(chǎng)檢查報告各省級藥品監督管理部門(mén)要定期組織抽查審核，對報告內容的完整性、缺陷等級評定的準確性等開(kāi)展評價(jià)，不斷提升檢查報告質(zhì)量，促進(jìn)本行政區域內各檢查機構工作的規范性和一致性。

       分析：

       ---從上面條款可以看出，以后省局檢查MAH，檢查范圍要覆蓋《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任監督管理規定》+《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知》+《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現場(chǎng)檢查指南》。

       ---同時(shí)，上述文件提到的GMP和相關(guān)附錄，肯定也屬于檢查依據文件。

       討論問(wèn)題08-這份征集意見(jiàn)稿的影響不限于B證MAH

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （十三）本通知中關(guān)于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗的相關(guān)要求除適用于委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人外，也適用于其他類(lèi)型持有人及生產(chǎn)企業(yè)。

       分析：

       ---上述文件的生產(chǎn)許可證核發(fā)和委托檢驗要求，適用于A(yíng)-B-C-D證等各類(lèi)藥品企業(yè)。

       ---強化體系建設，加強監管的行業(yè)壓力不僅僅適用于B證企業(yè)，各類(lèi)企業(yè)都應該引以為戒。

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       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。