中藥口服液屬于中成藥液體制劑，是經(jīng)提取中藥材里的有效成分，在中藥湯劑、合劑的基礎上進(jìn)行改進(jìn)，適當加入矯味劑、防腐劑等，在一定條件下灌注（封）制成的一種口服劑。近年來(lái)，因其服用劑量小、療效好、吸收快、適宜老人和兒童服用等優(yōu)點(diǎn)，得到廣大患者的接受和認可，中藥口服液的研制與生產(chǎn)在中成藥制劑發(fā)展中所占比例也逐年上升。但是，由于中藥口服液多由復方組成，所含成分復雜多樣，口服液中含有的有效成分如皂苷、生物堿、黃酮、多糖、黏液質(zhì)等會(huì )導致混濁、澄清度低的現象，嚴重影響其質(zhì)量。中藥口服液的pH值和相對密度與澄清度密切相關(guān)，一般口服液pH值在4.5左右時(shí)，其外觀(guān)質(zhì)量和口感均較好?？诜旱南鄬γ芏葢嘣?.03～1.20（25℃），大于1.20時(shí)口服液比較濃稠，具有明顯的掛壁現象。除pH值和相對密度外，溫度、氧化程度、溶劑種類(lèi)、口服液中雜質(zhì)、金屬離子、有效成分的不穩定性以及處方的組成、制備工藝等也會(huì )影響中藥口服液的澄清度。因此，選擇適合不同中藥口服液的純化工藝，以改善其澄清度顯得尤為重要。

       中藥口服液中常用的澄清工藝

       1、醇沉工藝

       乙醇作為一種常用澄清劑，具有溶解范圍廣、經(jīng)濟易得、使用安全等優(yōu)點(diǎn)，且乙醇可以與水任意比例混合，制劑生產(chǎn)中常利用不同體積分數的乙醇除雜。水醇法適用于糖類(lèi)、多糖類(lèi)、生物堿鹽類(lèi)、有機酸鹽、鞣質(zhì)、色素、糊化淀粉、蛋白質(zhì)、黏液質(zhì)、樹(shù)脂等成分較多的中藥濃縮液的精制。當藥液中含醇量體積分數達50%~60%時(shí)可除去淀粉等雜質(zhì)，當含醇量體積分數達60% 時(shí)可使藥液中的無(wú)機鹽沉淀，當含醇量體積分數達80%時(shí)，除鞣質(zhì)、水溶性色素等雜質(zhì)外，其余蛋白質(zhì)、多糖和淀粉等雜質(zhì)均可除去。

       在實(shí)際應用中由于乙醇沉淀面廣，對藥用成分的選擇性差，一些有效成分如多糖常會(huì )被作為雜質(zhì)去除，從而影響療效。因此，選用適宜的醇沉體積分數和醇沉工藝參數對藥液中有效成分的保留和澄清效果起著(zhù)至關(guān)重要的作用。要達到既“精制”又能較多保留口服液的有效成分，醇沉工藝應注意以下事項。①乙醇濃度的選擇；②乙醇用量的選擇；③濃縮液相對密度的調整，一般以1.20～1.25g/mL為好；④醇沉操作時(shí)，應將適中濃度的乙醇加入到冷卻至室溫的濃縮液中，邊加邊攪拌，使藥液中乙醇含量逐漸由低升高，并使藥液充分與乙醇“混溶”均勻。

       2、吸附澄清工藝

       吸附澄清法是在中藥藥液或口服液中加入的一種吸附澄清劑，通過(guò)吸附的方式除去溶液中的大分子物質(zhì)，而保留絕大多數有效的高分子物質(zhì)如多糖等，從而達到純化和提高制劑澄清度目的的一項新技術(shù)。目前常用的吸附澄清劑有ZTC1+1 天然澄清劑、殼聚糖澄清劑、明膠和101果汁澄清劑等。

       ①ZTC1+1天然澄清劑為食品中提取出的天然高分子物質(zhì)，主要成分為天然多糖類(lèi)，屬于吸附澄清劑，由A和B2種組分構成，A 組分為淡黃色粉末，使用時(shí)用去離子水配成質(zhì)量濃度10 g· L-1的溶液，B組分為淡黃色或白色粉末，使用時(shí)用質(zhì)量濃度為10 g· L-1的醋酸溶液配成質(zhì)量濃度為10 g· L-1 的溶液，采用“1+1”澄清技術(shù)，一組分起主絮凝作用，另一組分通過(guò)“搭橋”起輔助絮凝作用，加快澄清過(guò)程。研究表明，ZTC1+1天然澄清劑主要去除藥液中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹(shù)脂和蠟質(zhì)等雜質(zhì)，其第一步除雜率70%左右，第二步除雜率達90%以上，且對中藥中所含的黃酮、生物堿、苷類(lèi)、多糖、氨基酸、維生素和礦物質(zhì)等有效成分無(wú)影響。

       ②殼聚糖澄清劑及澄清工藝。殼聚糖是從螃蟹、 蝦等甲殼類(lèi)動(dòng)物骨骼外層分離出的糖或纖維，是天然多糖中唯一的堿性多糖，是通過(guò)分子鏈上眾多的氫鍵、氨基相互作用形成結晶區，從而具有很好的絮凝效果，具有無(wú)毒無(wú)味、可生物降解、抑制細菌活性等特點(diǎn)。此外， 殼聚糖作為一種優(yōu)良的澄清劑， 還具有以下優(yōu)點(diǎn)：對中藥口服液的澄清效果好，且能使口服液中有效成分得到保留，與其他澄清劑相比，絮凝時(shí)間短，可縮短實(shí)驗時(shí)間，具有吸附和幫助中藥口服液排泄重金屬的顯著(zhù)優(yōu)點(diǎn)。

       ③明膠澄清劑及澄清工藝。明膠澄清劑為水溶性高分子聚合物， 具有良好的絮凝性， 其主要特性是在膠液中能使懸浮物通過(guò)電中和、架橋吸附起到絮凝作用，在高濃度膠液中形成高分子高離子度的澄清劑。研究報道，明膠澄清劑不僅在藥液的澄清過(guò)程中使用，還在果汁、 葡萄酒和啤酒等產(chǎn)品的生產(chǎn)中使用。

       澄清劑純化工藝在中藥口服液澄清方面的研究已展示出良好的應用前景，有望逐步取代醇沉工藝，成為一種廣泛推廣的純化工藝。但目前對天然澄清劑的研究還不夠充分，在中藥口服液中的應用還有很大的局限性。此外，中藥液濃縮比例、澄清劑的用量、絮凝溫度、攪拌速度、pH值等因素對澄清劑的使用效果也有較大影響，因此，將澄清劑純化工藝應用于口服液除雜時(shí)，需通過(guò)實(shí)驗優(yōu)選最 佳工藝參數。

       3、離心澄清工藝

       離心法是以離心機為主要設備，通過(guò)離心機的高速運轉，使離心加速度超過(guò)重力加速度的成 百上千倍，而使沉降速度增加，以加速藥液中雜質(zhì)沉淀并除去的一種方法。離心機主要有：沉降式離心機、管式離心機、蝶片式離心機、過(guò)濾式離心機、足式離心機、臥式刮刀料離心機、活塞推料離心機。離心法用于口服液，具有可連續生產(chǎn)、工藝流程短、成本低、有效成分損失小、除雜完全、產(chǎn)品穩定等特點(diǎn)，因此離心法在口服液中的應用有著(zhù)逐漸上升趨勢。高速離心法制備的清熱解毒口服液與水沉法進(jìn)行比較，表明高速離心工藝流程短、成本低、有效成分損失少，成品色澤深且澄明，黃酮含量顯著(zhù)高于水醇法。目前，由于離心法過(guò)于簡(jiǎn)單，多糖、黏液質(zhì)等成分不好去除，此外，轉速、溫度以及離心時(shí)間均需做進(jìn)一步考察，因此，在口服液純化過(guò)程中單純使用離心法來(lái)除雜的較少，將離心法 與醇沉工藝相結合，離心法與澄清劑純化工藝相結合的情況較為常見(jiàn)。

       4、膜分離澄清工藝

       膜分離法是指在分子水平上不同粒徑分子的混合物在通過(guò)半透膜時(shí)，實(shí)現選擇性分離的方法，它是以濾膜為過(guò)濾介質(zhì)，在常溫下，依靠一定的壓力和流速，使藥液流經(jīng)膜面，迫使低分子物質(zhì)透膜，高分子雜質(zhì)被截留的方法。半透膜又稱(chēng)分離膜或濾膜，膜壁布滿(mǎn)小孔，根據孔徑大小可以分為微濾膜(MF)、超濾膜(UF)、納濾膜 (NF)、反滲透膜(RO)等。膜分離技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應用雖剛剛起步，但由于膜分離的優(yōu)勢，越來(lái)越多的中藥研究者正致力于開(kāi)發(fā)膜技術(shù)在中藥工業(yè)中的應用。目前，在中藥口服液行業(yè)中，隨著(zhù)我國中藥現代化戰略的提出，關(guān)于膜分離技術(shù)的報道也較多，但是成功地應用于實(shí)際生產(chǎn)的不多，主要問(wèn)題是中藥口服液成分復雜，易造成膜堵塞、通量低、有效成分損失大、使用壽命短等。因此，將膜分離技術(shù)應用于中藥口服液除雜過(guò)程中要考察大量參數。首先，在膜分離之前一定要對中藥藥液進(jìn)行預處理；其次，要選擇合適的分離膜類(lèi)型；再次，要對膜分離操作參數進(jìn)行考察，包括操作壓力、進(jìn)料流速、藥液溫度等；最后，為避免實(shí)際操作中膜通量不斷下降，要適時(shí)地對膜進(jìn)行清洗，以延長(cháng)膜的使用壽命，提高膜濾效率。與傳統除雜工藝相比，采用膜分離技術(shù)可避免大量有機溶劑的消耗、污染嚴重、除雜率低等問(wèn)題，因此，將膜分離法應用于中藥口服液大生產(chǎn)具有潛在意義。

       澄清度是口服液的重要質(zhì)控指標，它反映了產(chǎn)品穩定性，是口服液制備工藝中的關(guān)鍵問(wèn)題。澄清度好的口服液一般內在質(zhì)量也比較優(yōu)良。為了更好地控制中藥口服液的質(zhì)量，需要在制劑工藝中提高澄清度。中藥口服液既含有完全溶解的強極性小分子化合物和大分子化合物，又含有大量極性較小、難溶于水或不溶于水的親脂性化合物，同時(shí)還含有大量分子團、微粒等。因此，要保持口服液良好的澄清度并非易事。將以上純化工藝有選擇性的應用于中藥口服液制備方面，既可以提高中藥口服液澄清度、穩定性，又可以為最大限度的保留有效成分提供新的研究思路與方法。因此，改善中藥口服液澄清度工藝的研究對中藥口服液快速發(fā)展具有重要的實(shí)際意義。

       參考資料

       [1]王楓,李柯帆,丁雯,李曉蘭,連云嵐,裴香萍.中藥口服液澄清劑及澄清工藝的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2022,37(05):182-185.

       [2]金國泰,李博,代龍.改善中藥口服液澄清度工藝研究進(jìn)展[J].遼寧中醫藥大學(xué)學(xué)報,2013,15(12):245-247.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。