藥品質(zhì)量標準是藥品監管體系中的重要構成部分，在藥品全生命周期的每個(gè)環(huán)節都發(fā)揮著(zhù)重要作用，例如研發(fā)、注冊、上市后監管、上市后變更等環(huán)節。

       然而，針對這項至關(guān)重要工作的管理，在中國藥政體系中，很長(cháng)時(shí)間確是管理空白。為了彌補上這項缺陷，2023年5月5日，國家藥監局再次發(fā)文《藥品標準管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》，征集行業(yè)意見(jiàn)。

       此文之所以叫點(diǎn)滴，并不著(zhù)墨于藥品標準整體體系演變，而是具體討論很多細節問(wèn)題。下面就逐次展開(kāi)話(huà)題，討論這個(gè)非常重要，但是又糾纏多年的行業(yè)關(guān)注點(diǎn)。

       第一部分：藥品標準管理文件的制定歷史

       雖然國家藥監局在2023年5月5日再次發(fā)文征集行業(yè)意見(jiàn)，但是針對此話(huà)題的法規工作，卻不是在2023年才啟動(dòng)的。

       下表列出了中國國家藥監局歷次發(fā)文情況：

       更久遠的文件起草歷史，可以追溯到2005年左右。這個(gè)重要文件，因為種種原因，經(jīng)歷了漫長(cháng)的季節（不是目前電視熱播?。?，到21世紀上半葉，還處于征集意見(jiàn)階段。

       第二部分：最新文件的政策方向

       既然這項工作很復雜，也很重要。本文不想展開(kāi)宏大的敘事，主要針對2023年5月份國家局第二次征集意見(jiàn)稿文件，進(jìn)行技術(shù)討論。

       問(wèn)題1-《藥品標準管理辦法》（征求意見(jiàn)稿）解決哪些問(wèn)題？

       分析：根據起草說(shuō)明，這部重要文件意圖解決如下問(wèn)題：明確了藥品標準體系構成及標準間的關(guān)系；明確藥品標準管理工作各方的職責；強化持有人主體責任落實(shí)；建立鼓勵社會(huì )各方參與藥品標準制修訂的工作機制；建立藥品標準快速制修訂通道；關(guān)于新版《中國藥典》頒布后藥品標準適用性評估等。

       問(wèn)題2-正式發(fā)布后，會(huì )起草哪些配套文件？

       分析：《藥品標準管理辦法》是針對藥品標準管理的綱領(lǐng)性文件，因此很多規定是原則性描述。為了更具體落實(shí)這些工作，會(huì )逐步發(fā)布很多配套文件，例如《國家藥品標準加快制修訂程序》、《中藥標準管理專(zhuān)門(mén)規定》、《國家藥品標準物質(zhì)管理辦法》修訂版等。

       問(wèn)題3-這份文件一旦定稿發(fā)布，會(huì )有過(guò)渡期嗎？

       分析：根據起草說(shuō)明內容，為了給企業(yè)執行制度留出必要的適應調整時(shí)間，本《辦法》實(shí)施擬設置6個(gè)月的過(guò)渡期。

       問(wèn)題4-目前中國藥品標準體系包含哪些類(lèi)型的標準？

       分析：根據征求意見(jiàn)稿內容，國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)頒布的《中華人民共和國藥典》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國藥典》）和藥品標準為國家藥品標準?！吨袊幍洹吩鲅a本與其對應的現行版《中國藥典》具有同等地位。

       經(jīng)藥品注冊申請人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請人）提出，由國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)藥品審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥品審評中心）核定，國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)在批準藥品上市許可、補充申請時(shí)發(fā)給藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）的質(zhì)量標準為藥品注冊標準。

       省級中藥標準包括省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門(mén)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)省級藥品監督管理部門(mén)）制定的中藥材標準、中藥飲片炮制規范和中藥 配方顆粒標準。

       這一條內容自然會(huì )引起行業(yè)的熱議。因為在過(guò)去很多國家局發(fā)布的文件中提到，只要是國家局發(fā)布的標準都屬于國家藥品標準。目前看，這個(gè)說(shuō)法要修改。

       問(wèn)題5-藥品注冊標準的修訂完善，誰(shuí)負主要責任？

       分析：文件第四條（工作機制）提到：國家藥品標準和省級中藥標準管理工作實(shí)行政府主導、企業(yè)主體、社會(huì )參與的工作機制。藥品注冊標準的制修訂工作應當發(fā)揮持有人的主體責任。

       筆者認為，雖然上面原則性規定很明確。如果MAH就是遲遲不修訂提高注冊標準，必須有管理措施；不然藥品標準不會(huì )自動(dòng)提高。

       問(wèn)題6-一份國家藥品標準發(fā)布后，會(huì )適用于所有MAH的產(chǎn)品嗎？

       分析：這個(gè)問(wèn)題在今天，更多技術(shù)人員認識更深刻了。但是在2018年7月份之前，藥典委發(fā)布的公開(kāi)文件顯示，藥典委對此問(wèn)題認識也是錯誤的。好在這些錯誤認識停留在2018年7月份。

       文件第八條提到：國家藥品標準頒布后，持有人應當及時(shí)對其生產(chǎn)藥品執行的藥品標準進(jìn)行適用性評估，根據評估結果開(kāi)展相關(guān)研究后，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規定，提出補充申請、備案或者報告，并按要求執行。

       如果有技術(shù)人員問(wèn)：如何提高評估標準適用性的能力？回答就是仔細閱讀ICH指南。讀100遍以上。

       問(wèn)題7-將落后品種剔除出藥典是正確做法嗎？

       分析：文件的第十六條（藥典品種遴選）規定：國家藥典委員會(huì )按照《中國藥典》編制大綱的要求，將符合品種遴選原則的藥品標準納入《中國藥典》的立項范圍?！吨袊幍洹窇斒蛰d臨床常用、療效確切、使用安全、工藝成熟、質(zhì)量可控的藥品。

       目前慣例是：對于療效不確切，或者安全性有問(wèn)題的品種，剔除出藥典。這給人第一印象是藥典委盡職了，你看，把差的品種剔除了。

       然而，如果整體配套措施不到位，這些被剔除出藥典的品種并被沒(méi)有被注銷(xiāo)批文，還可以繼續生產(chǎn)和銷(xiāo)售。而藥典的后續提高工作，對這些被剔除出藥典的品種，影響甚??；反而起到了保護作用。

       問(wèn)題8-國家藥品標準加快制修訂程序

       分析：無(wú)論如何，這一條也算進(jìn)步。說(shuō)明新冠疫情的壓力，迫使行業(yè)監管部門(mén)反思自己管理手段的不足和滯后。值得點(diǎn)贊。如果這項工作在新冠肆虐的2020年度完成，我更要給藥典委多點(diǎn)贊。

       想一想FDA/EMA發(fā)布了那些評估識別新冠病毒的指南和遠程審計文件，而國家局沉默至今，我還是有些失落。

       問(wèn)題9-標準批準內容有缺失

       分析：文件的第二十六條（標準批準） 規定：國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)對國家藥典委員會(huì )上報的藥品標準草案作出是否批準的決定。予以批準的，以《中國藥典》或者《國家藥品標準頒布件》形式頒布?！吨袊幍洹访课迥觐C布一版。期間，適時(shí)開(kāi)展《中國藥典》增補本制定工作，及時(shí)制修訂國家藥品標準。

       但是這一條對于注冊標準的批準流程，以及批準后如何發(fā)布，沒(méi)有規定。

       問(wèn)題10-一個(gè)品種被剔除藥典，是否就算是壽終正寢？

       分析：文件的第二十七條（新版藥典未收載品種）規定：新版《中國藥典》未收載的歷版《中國藥典》品種，除因安全性、有效性等原因被廢止藥品標準的品種外，仍按原《中國藥典》收載的藥品標準執行，但應當符合新版《中國藥典》的通用技術(shù)要求。

       這一條規定很清楚，也算對此問(wèn)題有一個(gè)官方權威解釋了。然而，藥典委發(fā)布新版藥典時(shí)，被刪除品種目錄并不和國家局注冊司注銷(xiāo)公告同步，也算行業(yè)監管的一個(gè)失誤之處。具體情況看問(wèn)題7的分析。

       問(wèn)題11-標準適用性評估問(wèn)題

       分析：文件的第二十八條（不適用藥典情形）提到：新版《中國藥典》或者其他國家藥品標準頒布后，執行《中國藥典》或者其他國家藥品標準的，持有人經(jīng)評估藥品標準不適用新頒布的國家藥品標準有關(guān)要求的，應當開(kāi)展相關(guān)研究工作，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規定，向藥品審評中心提出補充申請并提供充分的支持性證據。經(jīng)藥品審評中心審核后，核準其藥品注冊標準。

       這一條很關(guān)鍵，也算一個(gè)技術(shù)進(jìn)步。但是要想解決這個(gè)問(wèn)題，必須MAH技術(shù)實(shí)力足夠，官方審評思路科學(xué)?？梢越Y合問(wèn)題6的分析來(lái)判斷。

       問(wèn)題12-廢止條款的不足

       分析：文件的第二十九條（廢止） 規定：屬于下列情形的，其國家藥品標準應予以廢止：（一）國家藥品標準頒布實(shí)施后，同品種的原國家藥品標準；（二）上市許可終止藥品的國家藥品標準；（三）藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性不符合要求的國家藥品標準；（四）其他應當予以廢止的國家藥品標準。

       其中（二）小款內容不合適。如果一個(gè)MAH違法被注銷(xiāo)品種，難道這個(gè)品種適用的國家藥品標準就必須被廢止？有可能這個(gè)國家藥品標準也被其他MAH使用。

       問(wèn)題13-注冊標準技術(shù)底線(xiàn)

       分析：文件的第三十條（制定原則）規定：藥品注冊標準應當符合《中國藥典》通用技術(shù)要求，不得低于《中國藥典》的規定。申報注冊品種的檢測項目或者指標不適用《中國藥典》的，申請人應當提供充分的支持性數據。

       請認真閱讀，條款說(shuō)的是：不得低于《中國藥典》的規定，而不是必須執行藥典具體要求。注冊標準只要不低于藥典通用技術(shù)要求即可。

       問(wèn)題14-再注冊壓力，省局扛得住嗎？

       分析：文件的第三十五條（標準管理）規定：藥品審評中心或者省級藥品監督管理部門(mén)在審查藥品再注冊時(shí)，應當關(guān)注藥品標準適用性與執行情況。

       筆者認為，對于國家局審評中心，面對類(lèi)似問(wèn)題時(shí)應該有足夠能力應對。但是當MAH提出類(lèi)似問(wèn)題給省局時(shí)，估計某些省局是搞不定的。

       問(wèn)題15-省級質(zhì)量標準不能搞幺蛾子

       分析：文件的第四十條（禁止情形）提到：省級中藥標準禁止收載以下品種：（一）無(wú)本地區臨床習用歷史的藥材、中藥飲片；（二）已有國家藥品標準的藥材、中藥飲片、中藥 配方顆粒；（三）國內新發(fā)現的藥材；（四）藥材新的藥用部位；（五）從國外進(jìn)口、引種或者引進(jìn)養殖的非我國傳統習用的動(dòng)物、植物、礦物等產(chǎn)品；（六）經(jīng)基因修飾等生物技術(shù)處理的動(dòng)植物產(chǎn)品；（七）其他不適宜收載入省級中藥標準的品種。

       這一條好，避免很多省局趁機搞地方保護主義。

       問(wèn)題16-輔料包材標準的管理措施

       分析：文件第五十四條（輔料包材標準管理） 提到：《中國藥典》中藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器標準的制修訂，參照本辦法中國家藥品標準有關(guān)規定執行。藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器標準的執行，應當符合關(guān)聯(lián)審評和藥品監督管理的有關(guān)規定。

       筆者認為，上面這段內容只是解決了管理的原則問(wèn)題。至于具體細節，還需要發(fā)布配套文件來(lái)厘清。

       第三部分：加入ICH后的藥典協(xié)調工作

       自2017年6月份以來(lái)，中國NMPA加入ICH以后，已經(jīng)做了大量工作，取得了不錯的成績(jì)。然而，在質(zhì)量標準協(xié)調方面，雖然過(guò)去6年了，還沒(méi)有取得突破性工作。我們雖然從新聞中感知有工作在進(jìn)行，但是無(wú)具體成果發(fā)布。

       筆者建議，先從菌種協(xié)調和數據修約規則協(xié)調開(kāi)始入手，逐步加強和國際標準的協(xié)調工作。

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規和指南檢索應用》、《兔年談之二：FDA指南更新計劃釋放行業(yè)監管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰2023》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。