系列文章：《閑聊2023年度可能獲批的重磅仿制藥（一）》、《閑聊2023年度可能獲批的重磅仿制藥（二）》

       本部分介紹的是以3類(lèi)仿制藥申報的首仿藥，具體情況依次如下：

       01-酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液

       酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液一種長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑，用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD）。

       酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液原研廠(chǎng)家為Sunovion制藥，商品名為Brovana，該產(chǎn)品最早于2006年獲得FDA批準，原研產(chǎn)品暫未進(jìn)入中國市場(chǎng)銷(xiāo)售。

       公開(kāi)數據顯示，2017年，酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液（Brovana）銷(xiāo)售額大約為3億美元。

       2021年3月酒石酸阿福特羅霧化吸入用溶液被國家納入第2批鼓勵仿制藥目錄，目前國內有正大天晴、江蘇長(cháng)泰藥業(yè)和江蘇和晨藥業(yè)以仿制藥3類(lèi)申報，正大天晴于2019年11月29日提交酒石酸阿福特羅霧化吸入用溶液申請，是首家進(jìn)行申報的企業(yè)，有望拿下該產(chǎn)品的首仿。（詳見(jiàn)圖1）

       圖1 酒石酸阿福特羅霧化吸入用溶液注冊進(jìn)展（源自CDE數據庫）

       02-醋酸艾司利卡西平片

       醋酸艾司利卡西平是S (+)-利卡西平醋酸酯前藥，是現有抗癲癇藥物奧卡西平(Trileptal)的活性代謝物，它通過(guò)阻斷動(dòng)作電位的傳導，以抑制腦神經(jīng)元的反復異常放電，控制癲癇發(fā)作。該藥長(cháng)期給藥耐受性好，療效和安全性較高

       醋酸艾司利卡西平原研是由Bial-Portela、衛材（Eisai）和日本住友（Dainippon Sumitomo）聯(lián)合開(kāi)發(fā)，最早于2009年在歐洲獲批，商品名為Zebinix。2013年11月Sunovion 公司的醋酸艾司利卡西平在美國獲批，商品名為Aptiom，批準其用于局灶性癲癇發(fā)作輔助治療，并在2015年將適應證擴大至局灶性癲癇發(fā)作的單一藥物治療。目前醋酸艾司利卡西平片原研在國內未獲批上市。

       據公開(kāi)數據顯示，2019 年該藥物全球銷(xiāo)售額為 2.75 億美元。另外2020年4月至2021年3月的12個(gè)月,醋酸艾司利卡西平制劑全球銷(xiāo)售額為4.4億美元,同比增長(cháng)10.3%。

       2021年3月醋酸艾司利卡西平片被我國納入第二批鼓勵仿制藥品目錄中。目前，國內已由多家企業(yè)布局艾司利卡西平仿制藥市場(chǎng)。北京四環(huán)制藥是首家仿制申報企業(yè)，并在2019年3月以"兒童用藥"為由納入優(yōu)先審評， 但是揚子江藥業(yè)注冊進(jìn)度后來(lái)居上，誰(shuí)將率先拿下首仿，我們拭目以待。（詳見(jiàn)圖2）

       另外，2021年9月22日上藥集團下屬控股子公司上海上藥中西制藥的醋酸艾司利卡西平片ANDA已獲得美國FDA的暫時(shí)批準。

       圖2 醋酸艾司利卡西平片注冊進(jìn)展（源自CDE數據庫）

       03-環(huán)孢素眼用乳劑

       環(huán)孢素是由11個(gè)氨基酸殘基組成的環(huán)狀多肽藥物，因其具有優(yōu)異的免疫抑制效果，最初被用于器官移植后的免疫抑制。環(huán)孢素眼用乳劑是一種含有0.05%濃度環(huán)孢素的滴眼液，主要用于干燥性角膜結膜炎相關(guān)的眼部炎癥。

       環(huán)孢素眼用乳劑原研是美國艾爾健公司，2002 年12月艾爾健公司的環(huán)孢素眼用乳劑（商品名：Restasis）上市，是全球首 個(gè)上市的治療干眼癥的環(huán)孢素制劑。目前環(huán)孢素眼用乳劑原研在國內未獲批上市。

       據公開(kāi)數據顯示，自Restasis上市后，2003-2016 年銷(xiāo)售額復合增速高達32.59%，2016 年實(shí)現峰值銷(xiāo)售14.88 億美元，之后Restasis的銷(xiāo)售額趨于平穩。近年來(lái)隨著(zhù)諾華收購日本武田的干眼癥藥物Xiidra（Xiidra原本是Shire的重磅眼科藥物，2019年1月被武田制藥收購），Restasis的市場(chǎng)份額逐漸減少，2020年銷(xiāo)售額一路下滑至7.87億美元。

       國內環(huán)孢素眼用乳劑競爭藥企較少，目前只有江西科倫藥業(yè)提交了環(huán)孢素眼用乳劑的仿制藥申請，有望斬獲該品種國內首仿藥。（詳見(jiàn)圖3）

       圖3 環(huán)孢素眼用乳劑注冊進(jìn)展（源自CDE數據庫）

       04-氨己烯酸片

       氨己烯酸是一種抗癲癇藥，它是GABA氨基轉移酶的抑制劑，具有高度的選擇性，對耐藥性的部分發(fā)作型癲癇特別有效，對繼發(fā)的全面性癲癇發(fā)作療效差。臨床上用于治療其他抗癲癇藥無(wú)效的癲癇，特別是部分性發(fā)作。還可治療嬰兒痙攣癥(韋斯特綜合征、West綜合征)，屬于罕見(jiàn)病藥物。

       氨己烯酸最早是由美國Merrell Dow公司研發(fā)，1989年首先在英國上市，用于部分性及全身性癲癇發(fā)作的治療，其專(zhuān)利權屬于Ovation公司。2009年3月，靈北（H.LundbeckA/S）公司收購了Ovation公司。2009年8月LUNDBECK的氨己烯酸片(商品名：Sabril)以孤兒藥身份在美國獲批，用于嬰兒痙攣癥治療藥和成人復雜難治性癲癇部分發(fā)作的輔助治療藥。

       2000年國內曾有企業(yè)申請進(jìn)口，但最終未獲批準。2019年10月，氨己烯酸片入選國家第一批鼓勵仿制藥品目錄。目前只有遠大醫藥（中國）于2019年1月提交了氨己烯酸片的仿制藥申請，而且2019年3月以"罕見(jiàn)病"為由納入優(yōu)先審評，遠大醫藥有望迎來(lái)該品種國內首仿藥上市。（詳見(jiàn)圖4）

       圖4 氨已烯酸片注冊進(jìn)展（源自CDE數據庫）

       05-奧貝膽酸片

       奧貝膽酸是法尼酯X核受體（FXR）的強效激動(dòng)藥，其可通過(guò)活化法尼醇X受體，間接抑制細胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達，增強FGF-19的表達。奧貝膽酸是近20年來(lái)首 個(gè)研發(fā)用于治療PBC的藥物，可抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、非酒精性脂肪性肝?。∟ASH）、原發(fā)性硬化性膽管炎。

       奧貝膽酸由美國Intercept 制藥公司研發(fā)，2016年5月，奧貝膽酸獲得美國 FDA 批準上市，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化。2016 年 12 月，奧貝膽酸獲得歐盟批準上市，后陸續在加拿大、澳大利亞等國家獲批上市。另外奧貝膽酸還于2010年獲得歐洲藥品管理局孤兒藥委員會(huì )（COMP）的孤兒藥資格認定。

       自上市以來(lái)，奧貝膽酸在全球銷(xiāo)售額呈現不斷增長(cháng)態(tài)勢，獲批上市后首年銷(xiāo)售額約1800萬(wàn)美元，2018年就達到約1.78億美元，增長(cháng)近10倍，2019年奧貝膽酸銷(xiāo)售額為2.5億美元， 2020年奧貝膽酸全球銷(xiāo)售額已達到3.1億美元，同比增長(cháng)24.8%。目前原研廠(chǎng)家的產(chǎn)品還未在國內上市。

       國內布局奧貝膽酸片的藥企不少，包括正大天晴、江蘇恒瑞、上海復旦張江、華潤三九、成都倍特、揚子江藥業(yè)、四川科倫、蘇州澤璟生物等，2021年3月，奧貝膽酸入選我國第二批鼓勵仿制藥品目錄。2019年6月，正大天晴藥業(yè)控股公司南京正大天晴制藥按仿制藥3類(lèi)提交的奧貝膽酸片上市申請獲得受理，成為國內首家?jiàn)W貝膽酸申報上市的藥企，有望年內獲批。（詳見(jiàn)圖5）

       圖5 奧貝膽酸片注冊進(jìn)展（源自藥智網(wǎng)數據庫）

       06-卡格列凈****緩釋片

       卡格列凈****緩釋片是一款口服復方降糖藥，是由固定劑量卡格列凈和緩釋****組成。這兩種復方藥在單一片劑中結合了兩種機制互補的降糖藥，可提供卡格列凈及****的臨床屬性?？ǜ窳袃羰菫槿辗淮蔚目诜悄虿∷幬?，屬于選擇性鈉葡萄糖共轉運體2（SGLT2）抑制劑的一類(lèi)新藥，也是FDA批準的第一個(gè)SGLT2抑制劑。該類(lèi)藥物通過(guò)阻斷腎 臟對血糖的重吸收以及增加尿液中血糖的排泄，來(lái)降低機體血糖水平。****則是2型糖尿病早期治療時(shí)的一線(xiàn)藥物，可單獨或與其他藥物（包括胰島素）聯(lián)合用藥。

       卡格列凈****緩釋片原研是強生，2016年9月FDA批準了強生的糖尿病復方新藥卡格列凈****緩釋片（Invokamet XR，卡格列凈/緩釋****），結合飲食和運動(dòng)，用于2型糖尿病成人患者的一線(xiàn)治療。目前卡格列凈****緩釋片原研在國內未獲批上市。

       樂(lè )普藥業(yè)近幾年在降糖藥市場(chǎng)加緊布局，口服降糖藥單方制劑已獲批的產(chǎn)品有阿卡波糖片、磷酸西格列汀片，2021年11月樂(lè )普藥業(yè)首家提交卡格列凈****緩釋片的上市申請，目前該品種暫無(wú)其它藥企申報，樂(lè )普藥業(yè)有望拿下首仿。（詳見(jiàn)圖6）

       圖6 卡格列凈****緩釋片注冊進(jìn)展（源自CDE數據庫）

       07-右蘭索拉唑腸溶膠囊

       右蘭索拉唑屬于質(zhì)子泵抑制劑，為蘭索拉唑的 R-異構體，通過(guò)抑制胃壁細胞酸生成部位的 H+-K+-ATP 酶的活性而抑制胃酸分泌。

       右蘭索拉唑腸溶膠囊原研是武田制藥(Takeda Pharma.)北美公司， 2009 年1月首先在美國上市，隨后在加拿大批準上市，用于治療各種程度的糜爛性食管炎、非糜爛性反流性食管炎及相關(guān)癥狀的維持治療。目前右蘭索拉唑腸溶膠囊原研在國內未獲批上市。

       據公開(kāi)數據顯示，2016-2019年，武田制藥的右蘭索拉唑全球銷(xiāo)售額均保持在600億日元以上，2020年受新冠疫情影響，銷(xiāo)售額下滑至556億日元（約5億美元）。

       目前國內有正大天晴藥業(yè)和江蘇豪森藥業(yè)布局此產(chǎn)品，正大天晴是首家報產(chǎn)。另外，改良型新藥注射用右蘭索拉唑最早由盛禾(中國)生物制藥于2019年首家申報上市，2022年11月30日已獲批上市。（詳見(jiàn)圖7）

       圖7 右蘭索拉唑腸溶膠囊注冊進(jìn)展（源自CDE數據庫）

       08-磷丙替諾福韋片

       磷丙替諾福韋，與替諾福韋酯同是新型核苷酸類(lèi)逆轉錄酶抑制劑，是國外乙肝初始治療首推藥物替諾福韋二吡呋酯（TDF）的升級版，是目前公認的治療乙肝的優(yōu)選藥物。磷丙替諾福韋是替諾福韋的前體修飾藥，在肝細胞中，被分解成為有活性的代謝產(chǎn)物--二磷酸替諾福韋。在保持較高病毒抑制率的情況下，磷丙替諾福韋沒(méi)有發(fā)現耐藥性，較替諾福韋能更有效改善骨骼安全性系數，降低骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險，且對腎 臟的危害更小，。

       磷丙替諾福韋片（TAF），又稱(chēng)富馬酸替諾福韋艾拉酚胺片，由吉利德研發(fā)，用以治療伴有代償性肝病的慢性乙肝（HBV）感染患者的藥物。原研產(chǎn)品于2016年11月10日在美國獲批上市（商品名：Vemlidy），隨后12月19日于日本上市，2017年1月9日獲歐洲EMA批準，成為歐洲近10年來(lái)首 個(gè)獲批上市的乙肝新藥。2017年10月9日，吉利德在中國提交了磷丙替諾福韋片的上市申請，隨后于2017年12月被納入到CDE優(yōu)先審評程序。截止目前，原研尚未在國內獲批上市。

       2018年10月22日，正大天晴以"化藥新注冊分類(lèi)3類(lèi)"提交了磷丙替諾福韋片的上市申請，這是本品首家國產(chǎn)仿制藥的上市申請。正大天晴的肝病用藥業(yè)務(wù)，在國內一直處于領(lǐng)先地位，主力產(chǎn)品有恩替卡韋分散片、異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊、馬來(lái)酸恩替卡韋片、阿德福韋酯膠囊等。另外還有申報該品種的還有江西青峰藥業(yè)。這一場(chǎng)首仿?tīng)帄Z之戰是仿制與原研進(jìn)口之戰，誰(shuí)能率先進(jìn)口上市，誰(shuí)能爭得首仿，對其市場(chǎng)布局都至關(guān)重要。（詳見(jiàn)圖8）

       圖8 磷丙替諾福韋片/富馬酸替諾福韋艾拉酚胺片注冊進(jìn)展（源自CDE數據庫）

       09-司替戊醇干混懸劑

       司替戊醇（Stiripentol），是一種新型抗癲癇藥物，與氯 巴 占聯(lián)用于治療嬰兒期嚴重肌陣攣性癲癇（Dravet 綜合征）相關(guān)的癲癇發(fā)作。

       司替戊醇原研是法國B(niǎo)iocodex公司，有膠囊和干混懸劑兩種劑型， 2001 年司替戊醇因其可用于嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇（SMEI）而被歐盟認定為"孤兒藥"。隨后于 2007 年1月獲得歐盟上市授權（商品名：Diacomit），可與氯 巴 占和丙戊酸鹽聯(lián)合使用，用于嬰兒期嚴重肌陣攣性癲癇（SMEI，Dravet 綜合征）的難治性全身性強直性陣攣性癲癇發(fā)作的輔助治療；2018 年8月，司替戊醇獲美國 FDA 批準與氯 巴 占聯(lián)合治療 2 歲及以上 Dravet 綜合征相關(guān)癲癇發(fā)作患者。在國內，司替戊醇尚未獲批上市。

       2022年4月石家莊四藥提交了司替戊醇干混懸劑的上市申請，是國內獨家申報。司替戊醇干混懸劑是符合兒童生理特征的罕見(jiàn)病藥物，主要用于治療嚴重肌肉震顫性小兒癲癇，2022年5月司替戊醇干混懸劑上市申請以"符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格"為由納入了CDE的優(yōu)先審評品種名單。（詳見(jiàn)圖9）

       圖9 司替戊醇干混懸劑注冊進(jìn)展（源自CDE數據庫）

       說(shuō)明：本文不構成任何投資建議和價(jià)值判斷。

       參考資料：

       1-NMPA官網(wǎng)數據庫

       2-丁香園Insight數據庫

       3-FDA官網(wǎng)數據庫

       4-藥智網(wǎng)數據庫

       5-EMA官網(wǎng)數據庫

       6-米內網(wǎng)數據庫

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。