美國FDA作為全球最關(guān)鍵醫藥市場(chǎng)的監管方，其一舉一動(dòng)都被行業(yè)所關(guān)注。每年初FDA會(huì )發(fā)布本年度法規指南起草和修訂工作計劃，也是行業(yè)人士來(lái)推測行業(yè)法規進(jìn)展的一份關(guān)鍵文件。2022年1月初，FDA先后發(fā)布《Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2022》和《CDER Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2022》。

       本文結合行業(yè)發(fā)展態(tài)勢，對這兩份文件進(jìn)行梳理和解讀，希望可以為中國制藥行業(yè)提供借鑒。

       第一部分：2022年度生物制品指南工作計劃解析

       A-生物制品指南工作計劃總體情況

       2022年度生物制品指南工作計劃共涵蓋三個(gè)分類(lèi)，FDA擬在2022年發(fā)布14個(gè)指南。具體情況參見(jiàn)下表：

       B-關(guān)鍵指南影響分析

       這部分將討論對于制藥行業(yè)影響明顯的幾個(gè)關(guān)鍵指南。

       采集血小板的自動(dòng)化方法指南

       根據FDA工作計劃，2022年FDA將發(fā)布《Collection of Platelets by Automated Methods》；在這個(gè)指南里面，將詳細介紹如果使用現代化儀器進(jìn)行血小板的收集。針對血小板采集方法的調整，工藝驗證要求也會(huì )調整。因此，2022年，FDA將發(fā)布一個(gè)指南，介紹工藝驗證中取樣計劃的統計學(xué)要求。

       針對含有基因編輯的基因治療產(chǎn)品的新指南

       根據FDA工作計劃，2022年FDA將發(fā)布《Considerations for the Development of Human Gene Therapy Products Incorporating Genome Editing》。在這個(gè)指南里面，針對某些基因治療產(chǎn)品會(huì )含有基因編輯編輯操作，FDA會(huì )提出自己的新技術(shù)要求，也為行業(yè)的監管探索開(kāi)辟了新的參考。

       CAR-T產(chǎn)品開(kāi)發(fā)注意事項指南

       隨著(zhù)世界各國大型制藥公司熱衷于開(kāi)發(fā)細胞治療產(chǎn)品，CAR-T開(kāi)發(fā)熱潮不斷。針對這個(gè)局面，2022年FDA將發(fā)布指南《Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapies》，為行業(yè)建立針對CAR-T產(chǎn)品監管的新標尺。

       第二部分：2022年度藥品指南工作計劃解析

       A-藥品指南工作計劃總體情況

       2022年度藥品指南工作計劃共涵蓋17個(gè)分類(lèi)，FDA擬在2022年發(fā)布98個(gè)指南。具體情況參見(jiàn)下表：

       從上面表格可以看出，這98個(gè)指南主要集中于幾個(gè)熱點(diǎn)分類(lèi)，分別是：臨床醫學(xué)、仿制藥、標簽管理、CMC領(lǐng)域和規程分類(lèi)。

       B-關(guān)鍵指南影響分析

       針對制藥行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)話(huà)題和指南，下面分析介紹一下：

       Product Class-Specific Recommendations for Developing Biosimilar and Interchangeable Biological Products

       在歐盟和中國生物類(lèi)似藥/生物制品的分類(lèi)中，沒(méi)有Interchangeable這個(gè)分類(lèi)。一旦生物類(lèi)似藥或者其他生物制品被歐盟或者中國藥政當局批準，可以直接替換已上市的參比生物制品。但是在FDA法規體系中，考慮到生物制品屬于大分子生物制品的復雜性，已經(jīng)獲得批準的生物制品并不能直接替換已上市同類(lèi)生物制品。需要被證明具有可互換性，才能在臨床上替換其他同類(lèi)生物制品。這個(gè)指南對于協(xié)助行業(yè)認識生物制品的復雜性，以及建立可比性具有重要意義。

       ANDA and NDA Submissions: Data Integrity for BA/BE Studies at Testing Sites

       隨著(zhù)印度semle案件和其他類(lèi)似案件的調查和查處，歐美藥政當局越來(lái)越關(guān)注境外臨床試驗數據的合規性。2021年12月20日發(fā)布的中國境內核查管理規定，也將境外BE基地數據的合規性作為高風(fēng)險因素之一。這個(gè)指南將促進(jìn)針對BA/BE研究的數據管理。

       Refuse-to-Receive指南

       在過(guò)去幾年，FDA為了提高申報質(zhì)量，發(fā)布了多個(gè)針對藥品申報的RTR指南（拒絕接受指南）。在2022年工作計劃中，又列入2個(gè)指南，分別是《ANDA Submissions – Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》?？梢灶A見(jiàn)，這些指南對于中國藥政當局審評要求也會(huì )起到促進(jìn)作用。

       Evaluation of Therapeutic Equivalence

       國內關(guān)于一致性評價(jià)的文件名稱(chēng)是錯誤的，不是質(zhì)量和療效一致性評價(jià)，應該就是療效一致性評價(jià)。這個(gè)一致性指的是治療效果，不包含處方、工藝、包材和質(zhì)量標準。2022年1月份，中國藥典委發(fā)布了氯化鉀緩釋片的質(zhì)量標準征集意見(jiàn)稿；其中針對溶出度，包含了6個(gè)分析方法。從這一點(diǎn)可以看出，中國藥典水平也提升到了21世紀初的水平了。FDA發(fā)布《Evaluation of Therapeutic Equivalence》指南，將會(huì )深化行業(yè)對仿制藥一致性的深刻認識。

       Q1Q2Q3指南

       FDA將在2022年發(fā)布《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》，這將是FDA發(fā)布的第一個(gè)詳細介紹Q3要求的指南，必將對復雜仿制藥、復雜注射劑的開(kāi)發(fā)提供支持。這個(gè)指南在2021年度也列入了計劃，但是可能是比較困難的技術(shù)話(huà)題，因此拖延到2022年來(lái)完成。

       共線(xiàn)評估新要求

       2022年，FDA將修訂《Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination》，這是FDA對這個(gè)涉及共線(xiàn)評估指南的第一次修訂，必將對國際制藥行業(yè)控制交叉污染的策略產(chǎn)生更大影響。

       Stability Considerations for Drug Substances and Drug Products in NDAs, ANDAs, and BLAs and Associated Labeling Statements for Drug Products

       ICH針對穩定性的指南集中在Q1部分，由于發(fā)布時(shí)間久遠，有些落后了。雖然FDA在總體原則上，采用ICH指南，但是FDA也會(huì )針對行業(yè)發(fā)展，提出自己的要求。這份指南應該是FDA對藥品穩定性的最新要求。

       總結

       綜合上面信息，可以看出2022年FDA工作指南的一些技術(shù)特點(diǎn)：

       第一.緊扣時(shí)代脈搏，回應行業(yè)需求。例如行業(yè)對于基因治療和細胞治療的開(kāi)發(fā)熱度很高，因此FDA就組織專(zhuān)家團隊來(lái)研發(fā)相關(guān)指南，促進(jìn)類(lèi)似問(wèn)題的解決。

       第二.為了降低醫保費用，為仿制藥公司提供更多智力支持。從2022年FDA藥品指南工作計劃中，可以看出仿制藥分類(lèi)占比最高。

       第三.針對一些行業(yè)熱點(diǎn)，例如療效一致性、BE數據完整性、交叉污染控制，FDA都會(huì )根據行業(yè)需求來(lái)確定自己的工作方向。

       參考文獻

       1-FDA官網(wǎng)信息

       2-CPHI《FDA發(fā)布2021年度指南工作計劃，引領(lǐng)法規發(fā)展新動(dòng)向》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。