新修訂的《中華人民共和國醫師法》近日發(fā)布并將于2022年3月1日起施行；可以說(shuō)這部新法規對于醫療行業(yè)從業(yè)人員的沖擊之大，確實(shí)值得引人注目。這其中最引人關(guān)注的就是新版醫師法首次將診療指南和循證醫學(xué)下的超說(shuō)明書(shū)用藥寫(xiě)入法條。
2010年上海的眼藥門(mén) 事件曾一度轟動(dòng)全國，倍受關(guān)注。雖然該事件也涉及到產(chǎn)品分包裝的問(wèn)題，但大規模不良反應事件牽扯出的是超說(shuō)明書(shū)使用的問(wèn)題。上海市第一人民醫院眼科將羅氏制藥生產(chǎn)安維汀注射液(Avastin)（曾用名“阿瓦斯汀”，通用名為“貝伐珠單抗注射液”）用于眼球注射治療老年黃斑變性。而這種注射液當時(shí)在國內僅有唯一的一個(gè)適應癥是轉移性結直腸癌；而由于行業(yè)經(jīng)驗的積累，該藥也是國內眼科臨床公認的治療老年黃斑變性的特 效藥，在國內多家醫院都有使用，但是羅氏在中國市場(chǎng)并未申請并獲批這一適應癥。
雖然上海地區執法單位采取了更人性的處理措施，但是上海眼藥門(mén)還是讓醫療人員對于超說(shuō)明書(shū)用藥引以為戒。
超說(shuō)明書(shū)用藥(off-label use of drugs)又稱(chēng)“藥品說(shuō)明書(shū)外用法”、“藥品未注冊用法”、“超說(shuō)明書(shū)用法”，是指藥物的應用范圍超出了國家藥監部門(mén)審核批準的由生產(chǎn)廠(chǎng)家提供的藥品說(shuō)明書(shū)界定范圍，包括超出了適用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應證等。在臨床藥物治療中，超說(shuō)明書(shū)用藥現象普遍存在；另外由于兒科用藥的局限性，超說(shuō)明書(shū)用藥在兒科用藥中的現象和比例更為突出。“超說(shuō)明書(shū)用藥”通常是經(jīng)過(guò)廣泛臨床觀(guān)察，并且部分操作是有文獻和循證醫學(xué)證據支持的。一直以來(lái)“超說(shuō)明書(shū)用藥”是否一定是不合理用藥、違法用藥或試驗性用藥，業(yè)界也有多種不同的聲音。
目前我國有《藥品管理法》、《處方管理辦法》、《藥品不良反應報告和監測管理辦法》、《醫療機構藥事管理規定》、《執業(yè)醫師法》等多項法規對藥品的使用進(jìn)行了規范，但尚無(wú)明確法律法規對超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行明確規定。
1-藥品管理法對說(shuō)明書(shū)規定
《藥品管理法》（2019年修訂版）第七十二條指出，醫療機構應當堅持安全有效、經(jīng)濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說(shuō)明書(shū)等合理用藥，對醫師處方、用藥醫囑的適宜性進(jìn)行審核。
《藥品管理法》（2019年修訂版）第九十八條假藥的范疇明確載明，如果藥品所標明的適應癥或者功能主治超出規定范圍，屬于假藥。
2-處方管理辦法對說(shuō)明書(shū)管理要求
《處方管理辦法》第十四條規定，醫師應當根據醫療、預防、保健需要，按照診療規范、藥品說(shuō)明書(shū)中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開(kāi)具處方。
3-《藥品不良反應報告和監測管理辦法》
《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第六十三條中對藥品不良反應的定義是：藥品不良反應是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應。根據這條描述，言外之意，如果超說(shuō)明書(shū)用藥產(chǎn)生的有害反應，不屬于不良反應。
4-《醫療機構藥事管理規定》
《醫療機構藥事管理規定》第二十二條規定醫療機構應當結合臨床和藥物治療，開(kāi)展臨床藥學(xué)和藥學(xué)研究工作，并提供必要的工作條件，制訂相應管理制度，加強領(lǐng)導與管理。
5-《執業(yè)醫師法》
《執業(yè)醫師法》第二十五條規定，醫師應當使用經(jīng)國家有關(guān)部門(mén)批準使用的藥品、消毒 藥劑和醫療器械。當然了，這部法律即將被《中華人民共和國醫師法》所代替。
6-藥學(xué)會(huì )對off label的建議
2010年3月廣東省藥學(xué)會(huì )發(fā)布《藥品未注冊用法專(zhuān)家共識》，這是我國第一部由專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì )發(fā)布的超說(shuō)明書(shū)用藥的規范。其中提到了超說(shuō)明書(shū)用藥的五大原則：1、在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品； 2、用藥目的不是試驗研究； 3、有合理的醫學(xué)實(shí)踐證據； 4、經(jīng)醫院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì )及倫理委員會(huì )批準； 5、保護患者的知情權。2014年11月廣東省藥學(xué)會(huì )還以文件形式下發(fā)了《醫療機構超說(shuō)明書(shū)用藥管理專(zhuān)家共識》，對臨床超說(shuō)明書(shū)用藥提供了一定的支持作用。
2015年中國藥理學(xué)會(huì )編寫(xiě)完成了《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識》，對醫療機構臨床用藥起到了行業(yè)規范的作用?！冻f(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識》中指出超說(shuō)明書(shū)用藥只能是為了患者的利益，而且要充分權衡利弊，保障患者利益最大化。另外超說(shuō)明書(shū)用藥必須有充分的文獻報道、循證醫學(xué)研究結果等證據支持。
此外廣東省藥學(xué)會(huì )還編寫(xiě)了超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄，目前已經(jīng)是第7版2021年版，共計有242個(gè)超藥品說(shuō)明書(shū)用法。入編藥品滿(mǎn)足以下條件之一：1、美國、歐洲、日本說(shuō)明書(shū)收錄；2、《中國藥典臨床用藥須知》、《臨床診療指南》（中華醫學(xué)會(huì )著(zhù)、人民衛生出版社出版）收錄；3、國際主流指南或共識（如NCCN）收錄；4、Micromedex®有效性、推薦等級在Ⅱb級、證據等級B級或以上；5、四大醫學(xué)期刊（NEJM、The Lancet、JAMA、TheBMJ）或本專(zhuān)業(yè)SCI的I區期刊發(fā)表的RCT研究或meta分析證明適用。
另外，還有中國醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )的《中國兒科超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識》、中國醫藥教育協(xié)會(huì )感染疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )的《抗菌藥物超說(shuō)明書(shū)用法專(zhuān)家共識》以及廣東藥學(xué)會(huì )的《臨床重癥與藥學(xué)超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識》等等，這些對醫療機構臨床用藥均無(wú)強制性規定，只是提供參考。
7-最新版醫師法的規定
2022年3月1日起實(shí)施的最新《中華人民共和國醫師法》第二十九條明確規定：醫師應當堅持安全有效、經(jīng)濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說(shuō)明書(shū)等合理用藥。在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫學(xué)證據的藥品用法實(shí)施治療。
醫學(xué)在不斷更新和進(jìn)步，而臨床實(shí)踐更因為復雜多樣需要醫生根據實(shí)際情況及時(shí)處置；而藥品的說(shuō)明書(shū)無(wú)論是適應癥還是用法用量，內容總是滯后的。以往在臨床工作中，由于超說(shuō)明書(shū)用藥有一定的法律風(fēng)險，醫生們在進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)使用藥物時(shí)，往往面對比較大的壓力。
我們希望隨著(zhù)新版《中華人民共和國醫師法》的發(fā)布和落地，這項仁政可以更好的為醫療所服務(wù)。同時(shí)，也希望衛健委出臺更具體政策和細則，為更安全和有效的使用藥物來(lái)提供技術(shù)支持。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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