2020年對于地球居民肯定是魔幻的一年；年初爆發(fā)的新冠肺炎疫情持續發(fā)酵，在歐美有席卷之勢。中國境內雖然通過(guò)政府和民眾共同努力，對于新冠疫情控制取得較好成績(jì)；但是由于新冠的廣泛影響，很多行業(yè)受到影響。
中國制藥行業(yè)通過(guò)多年發(fā)展，不僅僅為中國境內抗擊新冠疫情提供了強力支持，也為世界各國抗擊新冠疫情做出了突出貢獻。然而，由于2020年是中國法規體系重新構建和完善之年份，因此，中國制藥同仁在2020年度需要面對繁重的法規和技術(shù)要求學(xué)習任務(wù)。
在中國重新構建的法規體系中，新引入的年報制度是一個(gè)參考歐美監管做法而實(shí)施的新事物。2020年11月11日實(shí)施的**MAH年報和2020年12月發(fā)布的藥品MAH年報草案，為制藥企業(yè)同仁指明了工作方向和技術(shù)要求。
然而，筆者通過(guò)對上述兩份文件學(xué)習，發(fā)現國家藥監局發(fā)布的上述文件還存在較多抵牾之處，會(huì )成為制藥企業(yè)具體申報年報人員的疑慮和焦灼的問(wèn)題，需要進(jìn)行充分討論；也提醒藥政當局在對藥品MAH年報定稿發(fā)布時(shí)，對相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行闡釋和厘清。
焦灼點(diǎn)1-**MAH應該提交幾份年報
很多戰友看到這個(gè)問(wèn)題，估計會(huì )覺(jué)得多余，認為一個(gè)**MAH就應該提交一份年報。因為在2020年11月11日，國家藥監局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布**上市許可持有人質(zhì)量年度報告撰寫(xiě)要求（試行）的通告》（后面簡(jiǎn)稱(chēng)**年報通告）提到：原則上一個(gè)持有人撰寫(xiě)一份質(zhì)量年度報告，持有人有多品種規格時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量部分有關(guān)內容應當按規格分別撰寫(xiě)，如同一品種有多個(gè)規格，產(chǎn)品質(zhì)量部分應當分別撰寫(xiě)。
但是，在2020年12月8日，國家藥監局發(fā)布的《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《藥品年度報告管理規定》（征求意見(jiàn)稿）和《藥品年度報告模板》（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)》（后面簡(jiǎn)稱(chēng)藥品年報草案文件）中，對于藥品年報的要求是：每個(gè)品種填寫(xiě)一份品種報告信息，該品種有多個(gè)制劑規格的（藥品批準文號/注冊證號），只填寫(xiě)一份品種報告。從這段話(huà)看，藥品年報是針對品種的，MAH需要為每個(gè)品種都單獨遞交一份年報。
不僅如此，在國家局這份草案文件后面提供的模板里面，還出現了**生產(chǎn)企業(yè)或者M(jìn)AH字樣。
這樣的要求就更讓制藥行業(yè)困惑了。如果按照目前最新文件，一個(gè)**MAH如果持有8個(gè)品種，就需要遞交1+8=9份年報。其中，1份年報是為了符合**MAH年報要求，其余8份是針對具體**品種的年報。制藥人的這個(gè)焦灼，需要官方盡快行為明確。
焦灼點(diǎn)2-年報采用的語(yǔ)言要求是什么？
按理說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題不應該成為問(wèn)題。在前面提到的**年報通告中，已經(jīng)明確要求采用中文。但是，在2020年12月發(fā)布的藥品年報草案文件中，對于此問(wèn)題卻沒(méi)有提及。而且，中國市場(chǎng)上還有很多進(jìn)口藥品；這些進(jìn)口藥品MAH所提交年報采用的語(yǔ)言，也需要明確作出要求。制藥人的這個(gè)焦灼，需要官方盡快行為明確。
焦灼點(diǎn)3-年報涵蓋產(chǎn)品范圍需要明確
從前面提到的**年報通告和藥品年報草案文件看，要求企業(yè)提交數據的覆蓋時(shí)間范圍是每年1月1日到12月31日。但是對于一個(gè)企業(yè)，就需要面對一個(gè)問(wèn)題：如果一批產(chǎn)品在2020年12月28日投料生產(chǎn)，但是生產(chǎn)完畢日期是2021年1月4日，那么這批產(chǎn)品屬于2020年度數據統計范圍內嗎？
這個(gè)問(wèn)題和官方無(wú)關(guān)，需要各制藥企業(yè)結合GMP和自己的內部規定來(lái)明晰規定。根據2010版中國GMP，一個(gè)制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定原則是：
◆ 除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開(kāi)始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。
◆ 原料藥混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。
◆ 回收處理后的產(chǎn)品應當按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。
從上面這些中國GMP技術(shù)規定看，制劑產(chǎn)品和某些特殊情況已經(jīng)有法規依據了。但是對于中藥飲片、提取物、中藥制劑、生物制品和原料藥等產(chǎn)品，制藥企業(yè)還需要結合具體情況，在內部規定清晰，避免統計數據混亂和沖突。制藥人的這個(gè)焦灼，需要制藥企業(yè)自己解決。
焦灼點(diǎn)4-哪些變更需要在年報中提交
對于這個(gè)問(wèn)題，估計很多制藥同仁也會(huì )認為不是問(wèn)題。因為官方很多法規已經(jīng)明確規定，在過(guò)去一個(gè)年度中，MAH所發(fā)生的所有變更（重大變更+中等變更+微小變更）都需要申報。問(wèn)題是，在一個(gè)規范的MAH中，一般變更按照性質(zhì)會(huì )分為三類(lèi)：
◆ 藥品注冊類(lèi)變更
◆ 生產(chǎn)監管了變更
◆ 質(zhì)量體系類(lèi)變更
上述三類(lèi)變更還會(huì )發(fā)生內容的交叉和相互影響。因此說(shuō)，一份年報是提交MAH在過(guò)去一個(gè)年度所有的變更，還是只提交藥品注冊類(lèi)變更和生產(chǎn)監管類(lèi)變更，是需要在官方涉及年報的發(fā)文中給與明確的。制藥人的這個(gè)焦灼，需要官方盡快行為明確。
焦灼點(diǎn)5-企業(yè)多年前已經(jīng)執行但是未申報的重大變更要申報嗎？
應該說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題是中國藥品MAH的負責人和質(zhì)量負責人將在2021年春天面對的最焦灼的問(wèn)題。因為這個(gè)問(wèn)題不僅僅是技術(shù)問(wèn)題，而是合法與否的問(wèn)題。
在此，本人建議中國國家藥監局盡快將《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》定稿。因為這份文件中有關(guān)鍵一條：
第二十三條【新舊制度銜接】 新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗證證明不影響藥品質(zhì)量的變更，或經(jīng)過(guò)批準、再注冊的工藝變更，不需按照新的變更管理規定及技術(shù)要求重新申報，不因新的變更管理規定及技術(shù)要求的變化視為非法。再次發(fā)生變更的，應按現行變更管理規定和技術(shù)要求執行，并納入品種檔案。
最后這條焦灼點(diǎn)的解決，需要國家藥監局勇于承擔歷史責任，敢于做出有利于中國制藥行業(yè)的關(guān)鍵決策；讓全行業(yè)釋放歷史包袱，然后規范前行。
莫畏浮云遮望眼,勇士當膺改革鋒。在2020年冬季寫(xiě)下上面文字的時(shí)候，我們真的期望2021年中國制藥行業(yè)的藥政體系構建和改革工作在正確道路上走的快一些。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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