隨著(zhù)歐洲單一市場(chǎng)的發(fā)展，各項歐盟法規也逐步建立。在2001年，許多藥品指令被合并為兩個(gè)新的指令：關(guān)于人用藥品的2001/83 / EC和關(guān)于獸用藥品的2001/82 / EC。指令包括要求成員國確保其本國以及在第三國生產(chǎn)的的進(jìn)口藥品的制造商都至少應有一位QP。QP由藥政部門(mén)任命，用于執行特定的職責和操作，以確保按照相關(guān)法規生產(chǎn)、包裝或進(jìn)口每批藥品。QP必須在登記簿或其他記錄上簽字，證明每批產(chǎn)品都符合放行、銷(xiāo)售、供應或(在某些情況下)進(jìn)一步加工的標準。而這些規定和制度對于快速實(shí)施MAH的中國制藥行業(yè)和監管機構都是很有裨益的。筆者不揣冒昧，為各位讀者介紹歐盟QP制度細節和并引導各位思考我們中國MAH體系下QP的責任履行問(wèn)題。

       第一部分：歐盟QP的法規、職責和作用

       1、歐盟QP的作用和職責

       根據歐盟指令2001/83/EC的第41(c)條和指令2001/82/EC的第45(c)條要求，生產(chǎn)許可的申請人應至少有一個(gè)QP可用。2001/83/EC第49和50條以及2001/82/EC第53和54條規定了有關(guān)QP的學(xué)術(shù)和經(jīng)驗標準。根據這些指令的永久性規定指定的QP有資格在任何成員國被指定為QP。

       歐盟QP經(jīng)驗的標準為應在一個(gè)或多個(gè)許可的生產(chǎn)商中有至少兩年的涉及藥物的定性分析，活性成分的定量分析以及確保藥物質(zhì)量的必要測試和檢查的工作經(jīng)驗。在第三國制造商那里獲得的經(jīng)驗通常不會(huì )有助于所需的經(jīng)驗期限。

       每批成品必須由歐洲共同體或歐洲經(jīng)濟區的QP確認放行，然后才可在歐洲共同體/歐洲經(jīng)濟區銷(xiāo)售或供應，或出口。這是為了確保每個(gè)批次的生產(chǎn)和控制符合相關(guān)的上市許可和生產(chǎn)許可的要求，并符合EC GMP的原則和指南。當該批產(chǎn)品是在第三國生產(chǎn)時(shí)，QP應考慮該國家的GMP標準，以及這些標準是否得到認可與歐共體相同(例如該國與歐共體之間有互認協(xié)議)或是否有其他相關(guān)法律規定。

       在批放行前，QP應確保滿(mǎn)足相關(guān)許可的要求，確保GMP的原則和指南貫穿于制造、裝配和測試過(guò)程并且這些領(lǐng)域的關(guān)鍵過(guò)程已經(jīng)得到驗證。

       QP還應確保所有相關(guān)的檢查和測試都已執行，包括過(guò)程控制和環(huán)境監測。

       如果在生產(chǎn)或質(zhì)量控制方面發(fā)生了變更或偏差，QP應評估這些變化是否會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，必要時(shí)應確保這些變更已通知相關(guān)監管機構，并得到相關(guān)監管機構的同意。

       應該考慮由于變更而需要進(jìn)行的任何其他檢查。質(zhì)量保證計劃應確保所有相關(guān)文件均已完成，并已進(jìn)行必要的核對，且沒(méi)有理由感到擔憂(yōu)。

       如果一種藥品的生產(chǎn)和裝配的各個(gè)階段是由不同的公司進(jìn)行的，應該有一份書(shū)面合同來(lái)描述QP確認的責任安排。代表供應鏈中最終制造商的QP必須能夠訪(fǎng)問(wèn)以前各階段的所有相關(guān)信息，以使其職責得以履行。QP也可以依賴(lài)于一個(gè)或多個(gè)質(zhì)量保證程序在批次生產(chǎn)的中間階段對相關(guān)要求的符合性的確認。

       如上市許可持有人與生產(chǎn)許可持有人不同，并希望負責批放行，則該組織的QP同樣必須能夠訪(fǎng)問(wèn)生產(chǎn)商的所有相關(guān)資料。有關(guān)不同生產(chǎn)階段在不同地點(diǎn)或由不同機構進(jìn)行的批次QPs職責的進(jìn)一步信息，請參閱歐盟GMP指南的附錄16。

       QP不需要親自執行與批放行相關(guān)的所有職責。他/她可以將測試和檢查委派給受過(guò)培訓、有經(jīng)驗的、具備必要能力的員工。在這種情況下，QP有責任確保必要的工作已經(jīng)完成并形成文件。QP還應確保建立了有效的、經(jīng)審計的質(zhì)量管理體系，以提供一定程度的保證，支持這種授權。QP還必須在生產(chǎn)現場(chǎng)工作足夠長(cháng)的時(shí)間，以熟悉生產(chǎn)條件并履行委派的職責。盡管QP可能會(huì )委派一些職責，但他/她仍然有責任，并負責批放行的確認和執行。對于受托QP，QP和組織之間應該有一個(gè)正式的書(shū)面協(xié)議，詳細說(shuō)明各種責任。合同還應規定期望QP在現場(chǎng)的時(shí)間。

       2、歐盟負責臨床試驗用產(chǎn)品和API管理的QP

       根據歐盟指令2001/20/EC要求成員國確保臨床試驗用產(chǎn)品(IMP)的制造商持有適當的生產(chǎn)許可授權，并且該制造商至少應有一個(gè)固定的QP履行相關(guān)職責。QP負責確保在EC/EEA生產(chǎn)的每批IMP都按照指令2003/94/EC中規定的GMP原則和指南進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗。此外，QP應確保該批產(chǎn)品已按照產(chǎn)品標準進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗，且該產(chǎn)品將用于臨床試驗的發(fā)起者已為該試驗申請了必要的監管許可。如果產(chǎn)品是在第三國生產(chǎn)的，QP必須確保每批產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗符合GMP標準，至少與EC/EEA的標準相同。如果IMP是在第三國生產(chǎn)的對照藥品，而且無(wú)法獲得上述保證，則QP必須確信每一生產(chǎn)批次都經(jīng)過(guò)了分析，并經(jīng)過(guò)必要的檢查和測試，以確認其質(zhì)量。EC GMP指南附錄13中描述了IMP的QP的職責。

       歐盟指令2001/83/EC第46(f)條規定，制造商必須只能使用已按照詳細的原料GMP指南生產(chǎn)的活性物質(zhì)作為起始原料。作為起始物料的活性物質(zhì)的生產(chǎn)包括全部生產(chǎn)和部分生產(chǎn)，或活性物質(zhì)的進(jìn)口。要求制劑生產(chǎn)商的QP聲明活性物質(zhì)生產(chǎn)商符合適當的GMP的標準，支持該產(chǎn)品的上市許可申請，并支持就起始物料制造商的變更進(jìn)行上市許可變更申請。沒(méi)有要求API制造商應配備QP，但應該有一個(gè)獨立的質(zhì)量部門(mén)，其職責包括放行或拒收API。

       3、歐盟QP在分銷(xiāo)活動(dòng)中的作用

       QP的職責不以批放行的確認而結束。QP在確保整個(gè)分銷(xiāo)鏈的產(chǎn)品質(zhì)量，以及確?；顒?dòng)符合GDP起著(zhù)重要的作用。隨著(zhù)藥品分銷(xiāo)的日益全球化，供應鏈可能很復雜，涉及許多儲存地點(diǎn)、轉運地點(diǎn)和運輸系統。根據歐共體GMPs，制造商的質(zhì)量保證體系應確保有很好的安排，以便藥品的儲存、分發(fā)和隨后的處理，因此，在整個(gè)保質(zhì)期內，質(zhì)量都得以保持。該系統還應確保為GMP提供所有必要的設施，包括適當的儲存和運輸。

       4、QP的法律及專(zhuān)業(yè)責任

       下面的內容主要從英國藥政監管的角度來(lái)討論QP的法律和專(zhuān)業(yè)方面。它主要局限于人用藥品的生產(chǎn)和控制，但討論的大部分內容與獸用和其他QP部門(mén)有關(guān)。

       每個(gè)成員國將歐盟的指令納入國家立法并解釋其要求。很明顯，一個(gè)人被認為適合履行合QP職責的方式在成員國之間是不同的。

       簡(jiǎn)要介紹歐盟相關(guān)指令的歷史概況，以便將英國的程序置于歐盟指令2001/83/EC的第48和49條及其與第51條的關(guān)系的背景下。

       該文件的核心是討論英國決定在三個(gè)方面實(shí)施QP規定的方式：

       1)滿(mǎn)足資質(zhì)、知識和經(jīng)驗要求的方式

       2)資格和培訓

       3)專(zhuān)業(yè)的行為準則

       4.1英國法律概述

       在歐盟指令75/318/EEC和75/319/EEC及其歐盟成員國之前，英國就有控制藥品生產(chǎn)和放行的歷史?！端幤贩ā?1968)是20世紀60年代初沙利度胺悲劇的直接產(chǎn)物，是英國的核心立法。引進(jìn)了產(chǎn)品和生產(chǎn)許可制度。藥品生產(chǎn)許可是規范和控制藥品質(zhì)量的法定依據。在此期間，通過(guò)法定文書(shū)的機制對這一規定進(jìn)行了修訂和延長(cháng)。實(shí)際上，它與今天在英國法律范圍內頒布歐盟指令所用的機制是一樣的.

       GMP指南在英國首次出版于1971年，被親切地稱(chēng)為"橙色指南"。該指南已經(jīng)演變多年，并且是1987年歐盟GMP指南的基礎。

       英國藥品管理局(MCA)通過(guò)兩份藥品法資料(MAL 45和69)解釋了QP的作用。這些文件后來(lái)已撤回，并將在現有情況下以指導說(shuō)明9取代。實(shí)際上，它們已被《2002年藥品制造商和分銷(xiāo)商規則和指南》(藥品管理局)(現為藥品和保健產(chǎn)品監管局，MHRA)中包含的一套針對制藥業(yè)QP的業(yè)務(wù)守則所取代。這方面以及其他方面的專(zhuān)業(yè)機構在英國的作用將在后面討論。

       4.2 歐盟指令

       歐盟指令很復雜，但從單一的創(chuàng )始指令65/65/EEC演變而來(lái)。這種復雜性使得以圖1所示的簡(jiǎn)化形式跟蹤它們的開(kāi)發(fā)的基本方面是很有用的。

       之所以選擇編纂指令2001/83/EC作為圖表的重點(diǎn)，是因為它提供了從65/65/EEC的歷史需求的固定點(diǎn)，并為當前的擴展和修改指令提供了一條自然的路徑。對于那些"在職"并受75/319/歐共體及其75/318/歐共體過(guò)渡安排所影響的QP，法規則是QP職責安排的基礎。

       2001/83/EC第48條對目前關(guān)于法律和專(zhuān)業(yè)職責的討論至關(guān)重要，因為它既與(第49條)的資格要求有關(guān)，也與(第51條)的QP的法定職責有關(guān)。

       5、QP委派和責任區分

       通常一個(gè)批次有不同的生產(chǎn)階段或在不同的地點(diǎn)或由不同的制造商進(jìn)行的測試。一個(gè)中間生產(chǎn)批次或批量生產(chǎn)批次可以分為一個(gè)以上的成品批次。在這些情況下， QP的委派責任是必要的，主要基于不同生產(chǎn)地點(diǎn)/ QP之間的質(zhì)量協(xié)議。歐盟GMP指南附錄16詳細定義了QP在這種情況下的職責。

       如果產(chǎn)品從歐共體/歐共體以外的第三國進(jìn)口，則必須遵守特殊要求。如果有互認協(xié)定(MRA)，從那個(gè)國家進(jìn)口要簡(jiǎn)單得多。

       5.1、介紹

       歐盟GMP指南附錄16"QP的確認和批次放行"特別適用于批次在不同地點(diǎn)或由不同制造商進(jìn)行的不同生產(chǎn)或測試階段。它還描述了一個(gè)中間或批量生產(chǎn)批次如何被分為一個(gè)以上的成品批次。

       此外，它還包括在共同體與第三國之間存在或不存在互認協(xié)議(MRA)的情況下，對已進(jìn)口到歐共體/歐共體的批次進(jìn)行放行?？赡艿那闆r是:

       1) EC/EEA生產(chǎn)的產(chǎn)品的批量測試和放行

       2)從第三國進(jìn)口產(chǎn)品的批量檢測和放行

       3)從有MRA的第三國進(jìn)口產(chǎn)品的批量測試和放行

       QP的職責在指令2001/83/EC的第51條中有詳細描述，其概括如下:

       a)對于在歐共體內生產(chǎn)的藥品，QP確保生產(chǎn)和測試按照指令和上市許可進(jìn)行

       b)對于在歐共體以外生產(chǎn)的藥品，QP應確保每一批進(jìn)口產(chǎn)品都在進(jìn)口國接受了第51條第1款(b)項規定的檢測。

       QP必須符合指令2001/83/EC第49條規定的資格要求。制造商應有一個(gè)固定的QP持續履行其職責。

       QP的責任可以委派，但只能委派給其他有資格的人。

       5.2、在EC/EEA生產(chǎn)的產(chǎn)品的批次測試和放行

       附錄16第5條所述的在歐共體/歐共體生產(chǎn)的產(chǎn)品的批次測試和放行有幾種不同的情況?？煞譃橐韵聨追N情況：

       5.2.1、所有的生產(chǎn)都在一個(gè)單獨的許可地點(diǎn)進(jìn)行

       這是QP對生產(chǎn)現場(chǎng)的質(zhì)量體系有直接影響的最簡(jiǎn)單的場(chǎng)景(圖1)。在規定的體系內，為成品批次提供放行簽字的QP通常需承擔個(gè)人對此的責任。

       某些檢查和控制可以委托給質(zhì)量組織內的其他人。受過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓的質(zhì)量人員可以在車(chē)間進(jìn)行批記錄審核，可以簽署環(huán)境監測報告和關(guān)鍵系統報告。分析測試協(xié)議可以由實(shí)驗室主管簽署。

       偏差調查報告可由質(zhì)量保證人員簽署。QP只需要執行批放行的最后一個(gè)簽名。最后這個(gè)簽名不能委托。

       5.2.2、同一公司內不同地點(diǎn)的不同生產(chǎn)階段

       上市許可持有人的QP負責對所有階段的成品批次進(jìn)行簽字放行(圖2)。他可以考慮對這些階段負責的相關(guān)QP對早期階段的確認。即使生產(chǎn)是在同一家公司，每個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地都應該有QP，以保證相關(guān)中間產(chǎn)品的放行。最后，QP簽字放行成品批次可能依靠他們。此外，質(zhì)量協(xié)議將非常有助于定義責任，即使是在同一家公司生產(chǎn)而且歐盟GMP指南附錄也未要求有質(zhì)量協(xié)議。

       5.2.3、生產(chǎn)的某些中間階段外包給不同的公司

       在這種情況下，對于不同的公司，合同接受方的QP必須確認相關(guān)階段，并需要一份質(zhì)量協(xié)議來(lái)定義相關(guān)的責任。

       上市許可持有者的QP對成品批次進(jìn)行簽字放行，并可考慮外包階段的QP的確認。

       5.2.4、批量生產(chǎn)的一批產(chǎn)品在不同的地點(diǎn)組裝成幾個(gè)成品批次，在一個(gè)產(chǎn)品上市許可下放行

       在這種情況下，有兩種可能的放行簽字情形：

       ---批量生產(chǎn)場(chǎng)地的QP對所有的成品批次進(jìn)行放行簽字，并依賴(lài)于組裝場(chǎng)地的QP對組裝的確認。

       ---最終組裝場(chǎng)地的QP對成品批次進(jìn)行放行簽字，依賴(lài)于批量生產(chǎn)QP的確認。

       第二部分：中國MAH體系下QP制度的反思

       目前中國實(shí)施的MAH制度和QP制度，都源于歐盟的經(jīng)驗和實(shí)踐。雖然中國和歐盟地域、法規、社會(huì )制度和習俗差距巨大，但是對于需要高度管控的制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，從歐盟對于QP的規范來(lái)看，學(xué)習和借鑒歐盟制度還是很有裨益的。

       筆者在下面提出10個(gè)涉及中國制藥企業(yè)MAH框架下QP的問(wèn)題，供各位制藥同仁反思：

       問(wèn)題1-在國內，什么法規確定了QP的地位？

       問(wèn)題2-在國內，什么法規確定了QP的具體職責？

       問(wèn)題3-在國內，什么法規確定了QP的資質(zhì)？

       問(wèn)題4-在國內，什么法規確定了QP和藥政部門(mén)、制藥企業(yè)之間的隸屬關(guān)系？

       問(wèn)題5-在國內，什么法規確定了QP備案的具體要求？

       問(wèn)題6-在國內，什么法規確定了QP對于分段生產(chǎn)和放行產(chǎn)品所應該承擔的責任？

       問(wèn)題7-在國內，什么法規確定了QP需要接受的持續職業(yè)教育要求？

       問(wèn)題8-在國內，什么法規確定了QP國籍問(wèn)題？

       問(wèn)題9-在國內，什么法規確定了QP對于臨床樣品的監管責任？

       問(wèn)題10-在國內，什么法規確定了藥物警戒工作中QP的職責和作用？

       我相信，上面部分是有答案的，盡管這些答案可能需要盡快修訂。而同時(shí)，就我自己的工作經(jīng)驗和所知，我也相信，上面很多問(wèn)題是沒(méi)有答案的。隨著(zhù)2019年12月1日新修訂《藥品管理法》的實(shí)施，中國已經(jīng)正式實(shí)施MAH制度。希望藥政部門(mén)抓緊時(shí)間，盡快針對上述問(wèn)題來(lái)起草或者修訂法規和規范，以快速建立藥品法規體系中發(fā)揮關(guān)鍵作用的QP制度。

       參考文獻

       1- EC官網(wǎng)

       2- EMA官網(wǎng)

       3- NMPA官網(wǎng)

       4- 中國GMP（2010版）

       5- 藥品管理法（20190826修訂）

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

點(diǎn)擊下圖進(jìn)行CPhI & P-MEC China 2020觀(guān)眾預登記！立省100元門(mén)票