美國醫藥市場(chǎng)目前在全球具有地位，而管理美國醫藥市場(chǎng)秩序的美國FDA也以科學(xué)和規范被制藥企業(yè)所認可。為了持續推進(jìn)法規的有效實(shí)施，FDA在遵循相關(guān)法規的同時(shí)，發(fā)布很多配套技術(shù)指南，來(lái)向制藥行業(yè)和相關(guān)機構展示自己的認知和理解；應該說(shuō)，這些指南的發(fā)布和在相關(guān)行業(yè)的影響，對于促進(jìn)監管方與被監管方之間的溝通，促進(jìn)行業(yè)交流和促進(jìn)共識，是非常有幫助的。

       隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)發(fā)展以及現實(shí)情況的變化，一些指南會(huì )變得和實(shí)際情況不一致；因此，FDA會(huì )每年啟動(dòng)指南起草和修訂工作，以促進(jìn)相關(guān)指南更新，向社會(huì )公眾和制藥行業(yè)展示自己的最新認知。在近期，FDA在官網(wǎng)發(fā)布了《Guidance Agenda ---New & Revised Draft Guidances---CDER Plans to Publish During Calendar Year 2020》，向各國制藥企業(yè)介紹了在2020年度FDA關(guān)于技術(shù)指南起草和修訂的具體計劃。

       第一部分：文件整體介紹

       在文件開(kāi)始，這份工作計劃介紹了文件發(fā)布的依據是：Good Guidance Practices (GGPs) 或者21 CFR 10.115。而在后面的正文部分，這份工作計劃告訴我們，在2020年度FDA新起草和修訂的技術(shù)指南將覆蓋14個(gè)領(lǐng)域。具體情況參見(jiàn)下表：

       解析：從上面表格可以看出，如果在2020年完成這份工作計劃，FDA需要在每個(gè)月完成7份多指南，任務(wù)不輕。而在制藥行業(yè)關(guān)注的仿制藥專(zhuān)題，和往年類(lèi)似，在2020年度仍然安排了很多指南修訂，顯示了法規方對此領(lǐng)域的關(guān)注度持續不減。

       第二部分：關(guān)鍵指南介紹

       根據筆者的工作經(jīng)驗和這些指南對于中國制藥行業(yè)的影響，選擇關(guān)鍵指南介紹如下：

       2.1-生物統計學(xué)（Biostatistics）

       在這個(gè)領(lǐng)域，建議制藥同仁關(guān)注指南《Multiple Endpoints in Clinical Trials》。這個(gè)指南介紹了當一個(gè)設計的臨床試驗有多個(gè)終點(diǎn)，最后試驗數據如何處理和判斷的建議。

       2.2-臨床藥理學(xué)（Clinical Pharmacology）

       在這個(gè)領(lǐng)域，建議關(guān)注《Dose Selection in Drug Development》。這個(gè)指南介紹了藥品研發(fā)初期的劑量選擇原則，體現了FDA對此問(wèn)題的最新看法，對于持續高漲的中國創(chuàng )新藥領(lǐng)域，會(huì )有很大幫助。

       另外，建議關(guān)注《General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products》。這個(gè)指南介紹了在開(kāi)發(fā)兒科藥物時(shí)，需要關(guān)注的藥理學(xué)問(wèn)題。對于中國國家局持續推動(dòng)的兒科用藥開(kāi)發(fā)，會(huì )有較大支持作用。

       2.3-仿制藥（Generics）

       仿制藥領(lǐng)域既是美國FDA關(guān)注的重點(diǎn)，也是中國國家藥監局工作重點(diǎn)之一。這些新指南的更新，對于積極開(kāi)展的仿制藥一致性評價(jià)工作應該會(huì )有很多支持作用。

       第一個(gè)需要關(guān)注的指南《180-Day Exclusivity: Questions and Answers; Revised Draft》。180-Day Exclusivity指的是第一個(gè)開(kāi)發(fā)仿制藥的企業(yè)可以根據Waxman-Hatch法案獲得180天的獨占期。原來(lái)FDA針對此問(wèn)題發(fā)布過(guò)指南，本次修訂會(huì )針對行業(yè)有爭議問(wèn)題進(jìn)行澄清。

       第二個(gè)需要關(guān)注的指南《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》。美國DMF指南最初版本是1989年版，在時(shí)隔30年后的2019年發(fā)布了修訂版。針對制藥企業(yè)遞交過(guò)程中常犯錯誤，發(fā)布這個(gè)指南，可以提醒申報人員哪些錯誤不能犯。

       第三個(gè)需要關(guān)注的指南是《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。美國針對仿制藥申報，起草了RTR指南，翻譯成漢語(yǔ)就是拒絕接受。中國藥政部門(mén)在過(guò)去多年也發(fā)布了很多類(lèi)似規定，行業(yè)內稱(chēng)之為"槍斃性條款"。2020年度FDA發(fā)布的這份指南應該對仿制藥申報中的提醒作用更強。

       第四個(gè)需要關(guān)注的指南是《Evaluation of Therapeutic Equivalence》。為什么要關(guān)注這份指南？因為中國藥監局啟動(dòng)并推行的仿制藥一致性評價(jià)工作，嚴格的講，名稱(chēng)是不對的。國內稱(chēng)之為質(zhì)量與療效一致性評價(jià)，也是不科學(xué)的；規范稱(chēng)呼應該是療效一致性評價(jià)。從來(lái)沒(méi)有法規和理由來(lái)要求仿制藥和參比藥品（RLD）必須保持質(zhì)量一致。在2018年中期發(fā)生的浙江華海纈沙坦時(shí)間，以及在2018年底發(fā)生的華北制藥阿莫西林膠囊事件都證明了這一點(diǎn)。期待FDA這個(gè)指南可以解釋清楚TE的要求，并對中國已經(jīng)開(kāi)展的口服固態(tài)藥物的一致性工作和正在啟動(dòng)開(kāi)展的注射劑一致性工作發(fā)揮作用。

       第五個(gè)需要關(guān)注的指南是《Orange Book - Questions and Answers》。美國FDA的OB（橙皮書(shū)）不僅對美國國內仿制藥研發(fā)發(fā)揮關(guān)鍵作用，對于中國仿制藥工作也具有指導意義。期待這份指南可以幫助我們正確理解OB的使用要求。

       第六個(gè)需要關(guān)注的指南是《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》。中國正在開(kāi)展的注射劑一致性評價(jià)，在國內指導原則上面，已經(jīng)體現了FDA指南提到的Q1/Q2原則。但是對于一些復雜注射劑，如何理解Q3，如何正確應用，應該還是存在爭議的。應該說(shuō)，這份指南對于注射劑仿制藥開(kāi)發(fā)有較大指導意義。

       第七個(gè)需要關(guān)注的指南《Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence》。針對BE試驗中使用的分析方法，FDA官網(wǎng)本來(lái)有聲明：FDA不指定統計方法和工具，只要符合統計學(xué)原則即可。這個(gè)指南，應該對于仿制藥行業(yè)開(kāi)展BE試驗的數據統計，產(chǎn)生很大影響和指導作用。

       2.4-制藥質(zhì)量-GMP（Pharmaceutical Quality CGMP）

       針對這個(gè)專(zhuān)題，建議關(guān)注《PET Drugs - Current Good Manufacturing Practice (CGMP); Revised Draft》。這個(gè)指南介紹了FDA對PET（正電子產(chǎn)品）的GMP期望和要求。

       2.5-制藥質(zhì)量/CMC（Pharmaceutical Quality/CMC）

       這部分內容涉及藥品開(kāi)發(fā)研究的藥學(xué)內容，一致被國內藥學(xué)工作者所關(guān)注，應該對中國官方監管態(tài)度也會(huì )產(chǎn)生影響。

       第一個(gè)需要關(guān)注的指南是《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers》。FDA曾經(jīng)發(fā)布過(guò)針對仿制藥的穩定性試驗指南和相關(guān)問(wèn)答，本次再次修訂相關(guān)問(wèn)題，應該可以促進(jìn)穩定性技術(shù)問(wèn)題的澄清和規范。

       第二個(gè)需要關(guān)注的指南是《ICH Q12, General Considerations for FDA Implementation》。ICH Q12指南的主題是藥品生命周期管理中的技術(shù)和注冊考量，應該說(shuō)對于上市后藥品的管理，給出了很好的建議。不同藥政當局應該參考ICH Q12，結合本國現實(shí)情況進(jìn)行本國上市后藥品的有效監管。這個(gè)指南體現了FDA對ICH Q12的最新認知，對于中國藥政當局管理上市后藥品，也是一個(gè)思路。

       第三個(gè)需要關(guān)注的指南是《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》。注射劑產(chǎn)品的可見(jiàn)異物檢查在不同國家存在爭議和不同認識。這份指南會(huì )對意圖進(jìn)入美國市場(chǎng)的中國注射劑企業(yè)產(chǎn)生很大影響。

       第四個(gè)需要關(guān)注的指南是《Setting Endotoxin Limits During Development of Investigational Oncology Drugs and Biologics》。這份指南本來(lái)是2019年度工作計劃的一部分，由于過(guò)去一年沒(méi)有完成，依次排到的2020年。應該說(shuō)，嚴格的講，中國藥典針對內毒素限度計算公式是錯誤的。這個(gè)問(wèn)題很早就被FDA和EU官方發(fā)現。FDA也一直想開(kāi)發(fā)新的指南來(lái)幫助制藥企業(yè)糾正這個(gè)問(wèn)題。期待這個(gè)鬧心的問(wèn)題可以在2020年度得到解決。

       2.6-制藥質(zhì)量-微生物（Pharmaceutical Quality/Microbiology）

       在這個(gè)技術(shù)專(zhuān)題，建議關(guān)注指南《Microbiological Quality Considerations in Non-Sterile Drug Product Manufacturing》。應該說(shuō)，隨著(zhù)中國藥監局發(fā)布文件要求采用ICH Q6A指南，口服固態(tài)藥品不需要再例行測試微生物項目。企業(yè)需要給予QRM來(lái)決定是否檢測這個(gè)項目。但是是否對于口服固態(tài)制劑都可以取消此項目，應該說(shuō)，FDA的這個(gè)新指南會(huì )給我們以幫助。

       第三部分：影響分析

       根據上面的信息匯總和分析，應該說(shuō)，FDA2020年技術(shù)指南修訂工作計劃會(huì )對中國制藥企業(yè)產(chǎn)生如下影響：

       3.1-對于一致性評價(jià)工作產(chǎn)生支持作用

       中國國家藥監局已經(jīng)啟動(dòng)口服固態(tài)制劑一致性評價(jià)工作，也在2019年底啟動(dòng)了注射劑一致性評價(jià)工作。應該說(shuō)，盡管工作推進(jìn)到一個(gè)新階段，但是還是存在很多技術(shù)爭議問(wèn)題。經(jīng)過(guò)上面的分析，FDA相關(guān)指南可以對中國境內仿制藥工作產(chǎn)生一定的支持作用。

       3.2-對于目標是美國市場(chǎng)的仿制藥公司，產(chǎn)生持續影響

       根據上面分析，可以看出2020年的FDA指南計劃，對于各個(gè)方面都有更新和修訂。這些新的技術(shù)要求，對于剛剛啟動(dòng)的項目、正在推進(jìn)的研發(fā)項目和已經(jīng)遞交的項目都會(huì )產(chǎn)生影響。需要相關(guān)企業(yè)持續關(guān)注，早做應對措施。

       3.3-提醒中國藥政當局，對于ICH指南的采用不是簡(jiǎn)單發(fā)文就可以解決的

       目前，中國國家藥監局分別發(fā)布三個(gè)公告來(lái)推行ICH E/S/Q的專(zhuān)題指南。這項工作積極推進(jìn)沒(méi)有問(wèn)題，但是官方必須考慮，這些ICH指南的內容和中國現有法規體系是沖突的，不是完全契合的。如果企業(yè)遇到類(lèi)似問(wèn)題，如何解決，這是不可回避的問(wèn)題。

       因此，建議中國國家藥監局在相關(guān)外國指南采用過(guò)程中，必須充分設置征求意見(jiàn)階段和主動(dòng)邀請行業(yè)骨干企業(yè)和相關(guān)協(xié)會(huì )來(lái)討論此問(wèn)題。避免草率發(fā)文，導致企業(yè)莫衷一是的困局。

       參考文獻

       1- 美國FDA2020年度指南起草和修訂計劃

       2- 美國FDA官網(wǎng)信息

       3- 《美國藥品申報與法規管理》第一版

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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