2020年2月28日，中國國家藥監局官網(wǎng)發(fā)布《藥品記錄與數據管理規范（征求意見(jiàn)稿）》，再次針對這份行業(yè)界矚目的關(guān)鍵指南來(lái)征集意見(jiàn)。應該說(shuō)，這次征集意見(jiàn)距離上次2016年的第一次草案，時(shí)間間隔有三年多時(shí)間了。本次發(fā)布的草案和2016年發(fā)布的第一稿征集意見(jiàn)稿相比，不管是文本內容和組織架構，都變化很大。由于疫情原因，雖然很多制藥人都非常關(guān)注這份指南草案，但是這份指南是否最后就可以定稿，還存在較多待討論之處。

       筆者不揣冒昧，根據自己對制藥行業(yè)數據完整性的理解和近幾年迎接歐美藥政官方檢查的工作經(jīng)驗，和各位制藥同仁聊一聊涉及本次指南相關(guān)的題外話(huà)。

       話(huà)題1-中國DI指南是否適用于研發(fā)單位？

       理解：應該說(shuō)，從2016年草案和本次指南草案文本看，指南是適用于研發(fā)單位的，也自然適用于藥品研發(fā)工作。參見(jiàn)：

       第二條【適用范圍】 藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和使用活動(dòng)中產(chǎn)生的依法需要向藥品監督管理部門(mén)提供的記錄與數據，適用本規范。

       從上面的2020年草案第二條可以看出，這份技術(shù)指南適用于藥品研發(fā)工作。應該說(shuō)，藥品相關(guān)研發(fā)單位應該組織員工好好學(xué)習這份指南，并啟動(dòng)內部規程修訂工作以應對變化。

       但是如果對這個(gè)基本問(wèn)題理解錯誤，就會(huì )出現啼笑皆非的事情。例如，2019年國慶期間，FDA因為上海醫工院拒絕接受檢查給與警告：FDA原計劃于2018年11月29日至12月4日，對位于上海浦東區哥白尼路285號的上海醫藥工業(yè)研究院進(jìn)行例行的檢查和藥品批準前現場(chǎng)檢查。但是上海醫藥工業(yè)研究院卻在2018年12月4日以書(shū)面形式回復FDA中國辦公室拒絕這一已預先宣布的檢查。事后，上海醫工院發(fā)布聲明解釋說(shuō)：表示此事事出有因，聲明顯示，FDA之所以要求對上海醫工院進(jìn)行現場(chǎng)檢查，是因為國內有關(guān)企業(yè)將上海醫工院出具的測試圖譜納入其產(chǎn)品的放行報告，但上海醫工院對此并不知情，且未與上述企業(yè)簽署相關(guān)協(xié)議，因此不適合接受檢查。

       關(guān)于上海醫工院事件的背后詳情，由于當事人的聲明很少，外人難以得知。但是毫無(wú)疑問(wèn)，凡是用于支持藥品上市申請涉及的研究數據都應該符合DI要求，并可以被官方檢查。

       話(huà)題2-本指南和中國電子簽名法的關(guān)系？

       理解：在2020年草案的第23條規定：（三）應當采用生物特征或非生物特征等方式，確保登錄用戶(hù)的唯一性與可追溯性，當采用電子簽名時(shí)，應當符合《中華人民共和國電子簽名法》規定，至少明確記錄簽署人、簽署日期、簽署時(shí)間與簽署含義。從上面文本規定內容看，如果在制藥企業(yè)的各類(lèi)管理系統中采用電子簽名操作，需要符合《中華人民共和國電子簽名法》。

       據核實(shí)，《中華人民共和國電子簽名法》在2005年發(fā)布，在2019年進(jìn)行了修正。雖然這份指南提到要符合《中華人民共和國電子簽名法》，但是筆者不得不遺憾的告訴各位制藥同仁，《中華人民共和國電子簽名法》主要起草目的是規范人際交往的民事行為的法律，規定比較原則，對于涉及制藥行業(yè)的具體技術(shù)操作，沒(méi)有很多細節內容。

       話(huà)題3-中國制藥企業(yè)如果要通過(guò)FDA認證，是否電子簽名和電子記錄行為符合《中華人民共和國電子簽名法》就足夠了？

       理解：應該說(shuō)，上面的理解是不合適的。美國FDA為了規范和指導制藥企業(yè)實(shí)施電子記錄和電子簽名，發(fā)布了如下法規：

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures

       ※21Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and Application

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Glossary of Terms

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Time Stamps

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Validation

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Electronic Copies of Electronic Records

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---question and answer

       對于上面這些FDA發(fā)布的法規和指南，凡是有志于向美國市場(chǎng)進(jìn)軍的中國制藥企業(yè)，都應該積極學(xué)習和努力研究。

       話(huà)題4-制藥企業(yè)QC是否必須為分析儀器配置網(wǎng)絡(luò )版數據管理軟件？

       理解：2020年中國DI指南草案的第21條規定：（三）穩定、安全的網(wǎng)絡(luò )環(huán)境和可靠的信息安全平臺；（四）實(shí)現相關(guān)部門(mén)之間、崗位之間信息傳輸和數據共享的局域網(wǎng)絡(luò )環(huán)境。從上面這段文字來(lái)看，如果是嚴厲或者理解教條的檢查人員，很容易得出結論：在本指南定稿之日期，QC分析儀器應該配置網(wǎng)絡(luò )版數據管理軟件。

       就我的行業(yè)經(jīng)驗和知識而言，上面這樣的描述不宜過(guò)度理解，并應該根據實(shí)際情況來(lái)允許企業(yè)決策。在目前現實(shí)情況下，分析儀器行業(yè)可以為QC分析數據配置網(wǎng)絡(luò )版數據管理軟件的儀器，主要集中在色譜和光譜分析儀器領(lǐng)域，而不能覆蓋所有分析儀器領(lǐng)域。部分積極準備歐美認證的企業(yè)，通過(guò)內部努力和外部供應商支持，對于其他類(lèi)型儀器采用局域網(wǎng)的方式來(lái)管理，也是不錯的選擇。即使這樣，如果制藥企業(yè)采用單機版分析軟件，并采用足夠安全的措施來(lái)管控數據，也是可以接受的；例如員工培訓、賬戶(hù)登錄管理、本地數據安全防護管理、數據遷移管理等。據筆者實(shí)際了解，某省某企業(yè)就完全采用單機版色譜分析軟件，但是已經(jīng)多次順利通過(guò)FDA檢查。

       話(huà)題5-是否操作記錄必須由實(shí)施操作者本人填寫(xiě)？

       理解：2020年中國DI指南的第十六條【記錄記載原則】規定：記錄記載應當明確記載職責，不得由他人代替，并采用可長(cháng)期保存、不易去除的工具或方法。記載人員應當經(jīng)過(guò)相關(guān)培訓。

       本人根據對法規理解、實(shí)際工作經(jīng)驗和現實(shí)案例看，這條是錯誤的，或者是不合適的。

       為什么這樣說(shuō)呢？在各個(gè)藥政機構發(fā)布的DI指南，都提到了ALCOA原則。這個(gè)重要原則第一條就是A原則，即"attributable"可追溯性；根據近期發(fā)布的WHO DI指南，ALCOA指的是：A commonly used acronym for "attributable, legible, contemporaneous, original and accurate". 翻譯為漢語(yǔ)就是：常用術(shù)語(yǔ)，代表"可追溯性、清晰、同步、原始和準確"。那么，根據這個(gè)原則，任何記錄和數據都應該可以追溯到產(chǎn)生這份記錄、這份數據的具體操作人員。如果某些記錄不由執行人/操作人來(lái)填寫(xiě)，那么表面上看是違反了ALCOA原則中的A。

       現實(shí)情況是這樣的嗎？

       2018年3月，MHRA（Medicines &Healthcare products Regulatory Agency）發(fā)布了《'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions》第一修訂版。其中5.2部分提到這些特殊情況：

       5.2 The use of scribes to record activity onbehalf of another operator can be considered where justified, for example:

       5.2 由第二人代表操作員進(jìn)行記錄，可在某些情況下采用，并經(jīng)過(guò)論證：

       The act of contemporaneous recording compromises the product or activity e.g. documenting line interventions by sterile operators.

       實(shí)時(shí)記錄的行為不利于產(chǎn)品或操作，如無(wú)菌操作員記錄對生產(chǎn)線(xiàn)的干預的操作。

       Necropsy (GLP)

       解剖（GLP）

       To accommodate cultural or literacy/languagelimitations, for instance where an activity is performed by an operator but witnessed and recorded by a second person.

       限于文化上的或文字/語(yǔ)言能力的限制，比如由一個(gè)操作員實(shí)施的活動(dòng)，由第二人目視觀(guān)察并記錄。

       因此，可以判斷，在制藥企業(yè)實(shí)施某些特殊生產(chǎn)或者操作活動(dòng)時(shí)，由于操作者所執行的活動(dòng)特殊性，或者所處環(huán)境特殊性，操作者可以不填寫(xiě)記錄，而有旁觀(guān)的第二人近距離觀(guān)察后填寫(xiě)，是完全合規、合適的。

       我們可以看到，在2016年9月，國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心發(fā)文對《藥品數據管理規范》開(kāi)始征求意見(jiàn)。2018年1月5日，國家藥監總局發(fā)文《總局關(guān)于公開(kāi)征求《藥品數據管理規范》（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的通知》，再次征集意見(jiàn)。其中，第十五條對這些特殊情況進(jìn)行了概述性規定：第十五條 【特殊情況】在特殊情況下（如無(wú)菌操作），可由另一記錄人員代替操作人員進(jìn)行記錄。應當建立相應規程明確代替記錄的適用范圍和操作方式，確保記錄與操作同時(shí)進(jìn)行，操作人員及記錄人員應當及時(shí)對記錄進(jìn)行確認簽字。

       由此可見(jiàn)，任何制藥公司和個(gè)人，必須全面、深入閱讀法規和指南，深刻理解技術(shù)文件要求，來(lái)梳理和規范自己的數據行為，并固化在公司內部的SOP。

       現實(shí)案例就是，本人參觀(guān)過(guò)印度海得拉巴的某著(zhù)名制藥企業(yè)，親眼所見(jiàn)，這個(gè)多次順利通過(guò)FDA和歐盟檢查的企業(yè)，車(chē)間潔凈區內部部分生產(chǎn)操作不是操作人員記錄，而是由潔凈區外部的QA監督人員代替記錄的。

       結語(yǔ)

       寫(xiě)完上面這些個(gè)人的思考，掩卷而思，確實(shí)有很多感受。筆者認為，國家藥監局在2016年發(fā)布和2018年繼續征集意見(jiàn)的第一稿DI指南更完善與合理，需要在那稿基礎上繼續完善。同樣，DI問(wèn)題是國際藥政檢查中關(guān)注多年的問(wèn)題，到目前也是中國制藥行業(yè)需要徹底解決的頑疾。希望上述文字可以對各位有幫助。

       參考文獻

       1-2016年中國《藥品數據管理規范》草案

       2-2020年中國《藥品記錄與數據管理規范（征求意見(jiàn)稿）》

       3-FDA 電子簽名和電子記錄法規和指南

       4-MHRA DI指南

       5-FDA DI問(wèn)答

       6-WHO指南

       7-PIC/S指南

       8-印度DI指南

       9-中國臺灣DI指南

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