近期，杭州鴻運華寧生物醫藥開(kāi)發(fā)的重組抗人內皮素受體A人源化單克隆抗體新藥GMA301在中國獲批臨床試驗，擬用于肺動(dòng)脈高壓疾病的治療。這一新聞立即引發(fā)中國制藥人的強烈關(guān)注。因為杭州鴻運華寧所開(kāi)發(fā)藥品GMA301是全球首個(gè)用于治療肺動(dòng)脈高壓的抗體藥物。

       肺動(dòng)脈高壓指肺動(dòng)脈壓力升高超過(guò)一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可導致右心衰竭，可以是一種獨立的疾病，也可以是并發(fā)癥，還可以是綜合征。藥物治療是肺動(dòng)脈高壓治療的首選途徑，臨床上存在極大的未被滿(mǎn)足需求。

       依據病理表現、血流動(dòng)力學(xué)特征以及臨床診治策略將肺動(dòng)脈高壓分為五大類(lèi)：①動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓；②左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓；③缺氧和/或肺部疾病引起的肺動(dòng)脈高壓；④慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓；⑤多種機制和/或不明機制引起的肺動(dòng)脈高壓；根據WHO推薦標準，具體分類(lèi)參見(jiàn)下表：

       第一部分：現有藥物的江湖布局

       根據NMPA數據庫和丁香園數據庫（信息截止到2020年1月22日），目前已被中國國家食品藥品監督管理局批準用于靶向治療肺動(dòng)脈高壓的藥物包括：

       1.1- 波生坦

       A- 波生坦的適應證和注意事項

       根據NAMP數據庫，查詢(xún)到波生坦的適應癥是用于第1、4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者。注意事項包括：①加重水鈉潴留和水腫。②有肝損害可能，用藥前應進(jìn)行肝功能檢查，用藥期間應每月查一次肝功能。③禁用于妊娠或將妊娠者，有妊娠可能的女性，應每月進(jìn)行一次妊娠檢查。本藥還會(huì )影響激素類(lèi)避孕藥效果，應采取其他避孕方式。④使用前及使用后第1、3月查血紅蛋白水平，后每3個(gè)月查一次。

       B- 波生坦的批文持有情況

       上面信息來(lái)自丁香園insight數據庫。從上面表格可以看出Actelion Pharmaceuticals Ltd.是目前國內波生坦的唯一持有進(jìn)口批文的公司，也是國內唯一合法供應商。這個(gè)公司不僅持有制劑批文，還持有原料藥批文。

       C- 波生坦的目前注冊進(jìn)度

       上面信息來(lái)自丁香園insight數據庫。根據檢索，目前可以看到51條注冊信息，其中浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠(chǎng)的注冊申請曾經(jīng)撤回，其他公司的注冊申請處于臨床試驗階段，目前國內只有Actelion Pharmaceuticals Trading Shanghai Co.,Ltd.持有進(jìn)口批文。

       D- 波生坦的臨床試驗進(jìn)展情況

       上面信息來(lái)自丁香園insight數據庫?？梢钥闯?，Actelion Pharmaceuticals Ltd.在進(jìn)行一項延伸研究，意圖進(jìn)入兒科用藥市場(chǎng)。一旦這項事項完成，拓展適應癥，Actelion Pharmaceuticals在這個(gè)領(lǐng)域的控制地位會(huì )更加牢固。而浙江醫藥股份也瞄準這個(gè)重磅產(chǎn)品，持續發(fā)力，在推進(jìn)兩項BE試驗，估計會(huì )盡快申報仿制藥上市許可。

       1.2- 安立生坦

       A-安立生坦的適應證和注意事項

       根據NAMP數據庫，查詢(xún)到安立生坦的適應癥是用于第1、4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者。而注意事項包括①致胎兒畸形的風(fēng)險，用藥期間要嚴格避孕，禁用于已經(jīng)懷孕的及哺乳期婦女。②有肝損害可能，用藥前應進(jìn)行肝功能檢查，用藥期間應每月查一次肝功能。③不良反應：體液潴留、心衰、超敏反應、貧血等。

       B-安立生坦的批文持有情況

       上面信息來(lái)自丁香園insight數據庫?？梢钥闯?，目前國內市場(chǎng)供應商有四家，分別是浙江華海、正大天晴、江蘇豪森和葛蘭素史克公司。

       C-安立生坦的目前注冊進(jìn)度

       上面信息來(lái)自丁香園insight數據庫。經(jīng)過(guò)檢索，共60條注冊進(jìn)度情況。其中，除了武漢啟瑞公司的申請被明確拒絕以外，其他申請大部分被批準臨床和待審批過(guò)程中。

       D-安立生坦的臨床試驗進(jìn)展情況

       上面臨床信息來(lái)自丁香園insight數據庫。從上面信息可以看出，盡管cde批準多家企業(yè)開(kāi)展臨床試驗，但是真正開(kāi)展臨床試驗并結束的并不多。根據目前國內批準情況，雖然多家企業(yè)推進(jìn)臨床試驗結束，但是目前還沒(méi)有被批準上市，說(shuō)明臨床試驗效果沒(méi)有達到預期目的。

       1.3- 伊洛前列素

       A-伊洛前列素的適應證和注意事項

       根據NAMP數據庫，查詢(xún)到伊洛前列素的適應癥是用于第1、4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者。注意事項：①不良反應：血管擴張，頭疼、咳嗽、低血壓。②肝功能異常、腎功能衰竭者，應考慮減量。③出血性疾病、妊娠哺乳期婦女禁用，注意避孕。

       B-伊洛前列素的批文持有情況

       上面信息來(lái)自丁香園insight數據庫。從上面信息看，國內市場(chǎng)供應商被拜耳一家所壟斷。

       C-伊洛前列素的目前注冊進(jìn)度

       上面信息來(lái)自丁香園insight數據庫。檢索到17條注冊進(jìn)度，顯示都已經(jīng)完成審評。從上面信息看，最初在國內銷(xiāo)售此產(chǎn)品的是先靈制藥，后來(lái)由拜耳取代。

       D-伊洛前列素的臨床試驗進(jìn)展情況

       經(jīng)過(guò)檢索，目前在NMPA數據庫和丁香園insight數據庫都沒(méi)有發(fā)現和伊洛前列素相關(guān)的臨床試驗注冊信息。

       1.4- 曲前列尼爾

       A-曲前列尼爾的適應證和注意事項

       根據NAMP數據庫，查詢(xún)到曲前列尼爾的適應癥是用于第1、4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者。注意事項：不良反應有疼痛、腹瀉、下頜疼痛、水腫、血管擴張以及惡心等。

       B-曲前列尼爾的批文持有情況

       經(jīng)過(guò)檢索丁香園insight數據庫，發(fā)現目前國內沒(méi)有企業(yè)持有有效狀態(tài)的批文。進(jìn)口批文一直由United Therapeutics Corporation持有，但是已經(jīng)過(guò)期。

       C-曲前列尼爾的目前注冊進(jìn)度

       上面信息來(lái)自丁香園insight數據庫。檢索到22條注冊信息，除了United Therapeutics Corporation以外，國內安徽兆科公司也在申請。從數據庫信息分析，安徽兆科公司的注射劑處于暫停審評狀態(tài)，顯示在補充藥理毒理試驗，藥學(xué)專(zhuān)業(yè)和臨床專(zhuān)業(yè)都在待審評狀態(tài)。一旦安徽兆科完成相關(guān)資料補充，鑒于國內目前沒(méi)有合法供應商的情況，估計會(huì )被優(yōu)先審評而快速上市，值得期待。

       D-曲前列尼爾的臨床試驗進(jìn)展情況

       從目前從丁香園insight數據庫檢索的信息看，共有6條臨床試驗信息。其中三項在招募受試者，2項已經(jīng)完成，一項由申報方主動(dòng)暫停。根據進(jìn)一步核實(shí)信息，上述臨床試驗都是安徽兆科和聯(lián)合醫藥公司聯(lián)合進(jìn)行的。

       第二部分：鴻運華寧的產(chǎn)品介紹和分析

       根據杭州鴻運華寧公司的官網(wǎng)信息，其所開(kāi)發(fā)的CMA301采用自主構建的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）抗體技術(shù)平臺，開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)靶向內皮素受體A、用于肺動(dòng)脈高壓治療的抗體新藥。目前該藥已在澳大利亞完成了Ia期臨床試驗，并同時(shí)在美國遞交了臨床注冊申請，將于近期開(kāi)展中、美國際多中心臨床試驗。

       根據鴻運華寧官網(wǎng)，GMA301結構示意圖如下：

       另外，官網(wǎng)展示的GMA301的作用機理圖如下：

       根據杭州鴻運華寧的官網(wǎng)介紹，GMA301的臨床前動(dòng)物實(shí)驗結果顯示，GMA301能顯著(zhù)降低食蟹猴動(dòng)物模型的肺動(dòng)脈收縮壓，顯著(zhù)降低肺動(dòng)脈的內膜增生、平滑肌肥厚增殖以及血管壁厚度，因此非常有望將肺動(dòng)脈高壓這一平均生存期不足3年的絕癥，轉變成長(cháng)期可控的慢性疾病。應該說(shuō)這些研究結果醫藥行業(yè)充滿(mǎn)期待。

       另外，不僅臨床前試驗結果喜人；而GMA301所展示的用藥便利性也是很具有優(yōu)勢的。 Ia期臨床試驗結果顯示，GMA301安全性好，在人體內的半衰期長(cháng)達21天，支持每月給藥1次，可極大提高患者的依從性，并有效減輕患者負擔?；谠趪忾_(kāi)展臨床試驗取得的結果，將可省去健康人試驗環(huán)節，在中國直接開(kāi)展針對肺動(dòng)脈高壓患者的Ib期臨床試驗。

       總結

       綜上所述，雖然國內有多個(gè)產(chǎn)品可以治療肺動(dòng)脈高壓，但是適應癥主要集中在WHO推薦分類(lèi)的1類(lèi)和4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓，而對于WHO推薦分類(lèi)的2類(lèi)、3類(lèi)和5類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者，目前還沒(méi)有非常合適的治療藥物。杭州鴻運華寧開(kāi)發(fā)的重組抗人內皮素受體A人源化單克隆抗體（GMA301）雖然采用注射給藥途徑，但是半衰期長(cháng)達21天，可以減少給藥次數，明顯提高患者順從性。這一研發(fā)成果的推出和后續進(jìn)展，應該會(huì )被患者、醫護人員和業(yè)界所關(guān)注。

       參考文獻：

       1、NMPA數據庫

       2、丁香園insight數據庫

       3、FDA官網(wǎng)信息

       4、鴻運華寧公司官網(wǎng)信息

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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