中國醫藥市場(chǎng)作為總量在全球排名 的醫藥市場(chǎng)，一直被境外制藥企業(yè)所關(guān)注。而對于境外企業(yè)的監督和檢查，也是國家藥監局重點(diǎn)工作之一。2012年啟動(dòng)的對境外制藥企業(yè)檢查是一個(gè)發(fā)軔之舉；隨著(zhù)國家局法規制度的健全和技術(shù)力量的建設加強，從2015年開(kāi)始，國家局對境外制藥企業(yè)經(jīng)檢查頻率和力度持續加強。本文匯總2017年-2019年連續三年的檢查數據和信息，為行業(yè)內同仁提供參考和借鑒。

       根據國家藥監局工作安排，有審核查驗中心（CFDI）負責對境外企業(yè)的檢查和后續跟蹤工作。

       第一部分：三年總體檢查情況匯總分析

       2018年6月，國家局審核查驗中心（CFDI）發(fā)布了《2017年度藥品檢查報告》。但是2019年度全年內，CFDI沒(méi)有發(fā)布涉及2018年度境外藥品檢查的任何報告類(lèi)資料，因此本文是根據CFDI官網(wǎng)和NMAP官網(wǎng)信息進(jìn)行匯總整理的2018年度和2019年度境外藥品檢查情況。具體情況參見(jiàn)表1。

       表1-2017年-2019年三年總體檢查情況匯總

       分析：

       1-根據《2017年度藥品檢查報告》，在2017年，CFDI共檢查51個(gè)品種；其中化學(xué)藥品36個(gè)，含注射劑、固體制劑、粉霧劑、原料藥等，**、血液制品、治療用生物制品14個(gè)，植物藥1個(gè)。全年境外檢查藥品包括申報生產(chǎn)、再注冊、補充申請階段及正常進(jìn)口銷(xiāo)售的產(chǎn)品。主要集中在歐洲、北美地區，對印度等國家的檢查數量呈增長(cháng)趨勢。對51個(gè)開(kāi)展現場(chǎng)檢查的品種中，9個(gè)品種現場(chǎng)檢查結論為不符合藥品GMP要求或不通過(guò)。

       通過(guò)上面這些數據，可以看出由于過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，主要是歐美制藥企業(yè)的產(chǎn)品輸入中國市場(chǎng)，因此中國藥政部門(mén)對外檢查對象也多處于歐美地區。而印度制藥企業(yè)作為中國市場(chǎng)藥品的新興供應群體，已經(jīng)開(kāi)始引起中國藥政部門(mén)關(guān)注并開(kāi)始加大檢查力度。

       2-由于CFDI沒(méi)有發(fā)布2018年度的藥品檢查報告，本部分分析是根據匯總NMPA和CFDI官網(wǎng)上面的檢查信息得出的。和2017年的境外檢查情況相比，2018年度對境外企業(yè)檢查力度明顯減弱；可能是由于吉林長(cháng)生事件導致中國CFDI的資源主要用于境內生物制品企業(yè)和**企業(yè)檢查所致。檢查范圍依然按照如下原則：無(wú)菌和生物制品作為高風(fēng)險產(chǎn)品被重點(diǎn)檢查，首次向中國進(jìn)口藥品被重點(diǎn)檢查。

       3-由于目前處于2020年初，CFDI還沒(méi)有發(fā)布2019年度的藥品檢查報告，本部分分析是根據匯總NMPA和CFDI官網(wǎng)上面的檢查信息得出的。如果說(shuō)2018年度對境外企業(yè)檢查力度突然明顯減低可能是受到吉林長(cháng)生事件影響，那么2019年度對于境外企業(yè)檢查力度繼續沒(méi)有提高，顯示國家局機構改革工作對于日常一些工作也產(chǎn)生了明顯影響。

       第二部分：三年檢查重點(diǎn)缺陷問(wèn)題分析

       2.1-2017年度境外檢查重點(diǎn)問(wèn)題分析

       根據《2017年度藥品檢查報告》，在2017年度中國CFDI對境外企業(yè)執行檢查中，共發(fā)現缺陷項665項，其中嚴重缺陷27項，主要缺陷140項。問(wèn)題主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無(wú)菌藥品管理等方面。嚴重缺陷主要包括生產(chǎn)工藝不一致、重大變更未及時(shí)向我國申報，注冊申報資料存在真實(shí)性問(wèn)題，生產(chǎn)廠(chǎng)房設施、設備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風(fēng)險，不能對不合格產(chǎn)品進(jìn)行有效控制等方面。

       另外，根據《2017年度藥品檢查報告》披露的某些不通過(guò)檢查的案例具體信息看，某些國外企業(yè)存在著(zhù)極其嚴重的合規問(wèn)題。下面舉三個(gè)例子重點(diǎn)分析：

       案例1.實(shí)際生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、檢驗項目等與注冊申報不一致，或有重大變更等情況未向我國進(jìn)行申報即已執行。如注射劑油相配制過(guò)程中，實(shí)際過(guò)濾方式、濾材與注冊申報資料不一致；放行出口中國的產(chǎn)品未按進(jìn)口注冊標準進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢驗及含量均勻度的測定；改變工藝處方；實(shí)際生產(chǎn)廠(chǎng)、生產(chǎn)地址與進(jìn)口藥品注冊證標示的生產(chǎn)廠(chǎng)和生產(chǎn)地址不符等。

       解析：上面這個(gè)顯示的違規事實(shí)，不僅僅是GMP管理方面的體系運行問(wèn)題，而是境外企業(yè)藥品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵參數大部分和向中國境內進(jìn)口藥品注冊資料不一致，存在著(zhù)嚴重違規風(fēng)險，并且也不能保證藥品質(zhì)量，對于中國患者健康產(chǎn)生持續影響。上面這個(gè)案例也說(shuō)明，注冊工藝不一致的問(wèn)題，不僅存在于中國企業(yè)內，在境外制藥企業(yè)也是存在的，需要引起中國藥政部門(mén)深思和重視。

       案例2.存在嚴重數據可靠性問(wèn)題。如多批次釋放度檢測圖譜使用粘貼信息紙條進(jìn)行復印偽造的材料作為提交注冊審評的資料；現場(chǎng)檢查無(wú)法提供原始檢驗記錄；處方篩選樣品試制批號與有關(guān)中間品、成品檢驗的批號不一致，同一批次樣品試制記錄、顆粒含量測定、釋放度測定（成品）、含量測定（素片）批號不一致等。

       解析：這個(gè)案例展示的內容是觸目驚心！可以說(shuō)這個(gè)境外企業(yè)是沒(méi)有任何合規意識和質(zhì)量文化，整體作假，肆意作假！對于這樣的產(chǎn)品和企業(yè)，如果不能通過(guò)跟嚴厲檢查來(lái)發(fā)現和屏蔽，會(huì )對中國患者造成嚴重傷害。

       案例3.生產(chǎn)廠(chǎng)房設施、設備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風(fēng)險。如注射水針配置灌裝生產(chǎn)線(xiàn)與粉針制劑生產(chǎn)線(xiàn)（該生產(chǎn)線(xiàn)有激素類(lèi)產(chǎn)品）位于同一車(chē)間，共用空氣凈化系統，企業(yè)未進(jìn)行風(fēng)險評估也未能采取有效防護措施以避免激素類(lèi)產(chǎn)品對其他產(chǎn)品的污染；灌裝操作人員需手工將膠塞壓進(jìn)鋁蓋,再將其放置于已灌裝的三腔袋相應腔口；廠(chǎng)區內多處污水、垃圾；一般生產(chǎn)區防蚊蟲(chóng)措施不力，生產(chǎn)廠(chǎng)區常年高溫（最高45℃），無(wú)降溫措施，門(mén)窗不能密閉；紗窗多處破損，生產(chǎn)現場(chǎng)多處發(fā)現蚊蟲(chóng)；多處敞口投料或轉料操作，無(wú)局部保護等。

       解析: 1962年在美國誕生的GMP規范，主要目的是控制污染、交叉污染并把人為差錯降低到最低限度。而從上面這個(gè)案例看，這個(gè)被檢查境外企業(yè)，現場(chǎng)管理沒(méi)有GMP基本意識和質(zhì)量意識，存在著(zhù)嚴重的污染風(fēng)險，自然應該被斃掉。

       2.2-2018年度境外檢查重點(diǎn)問(wèn)題分析

       作者根據NMPA和CFDI官網(wǎng)信息，匯總2018年度發(fā)布的境外藥品檢查缺陷情況如下：

       解析：從上面檢查缺陷看，境外企業(yè)也存在嚴重的注冊工藝和實(shí)際工藝不一致的問(wèn)題；如果放寬檢查頻率，類(lèi)似風(fēng)險就很難發(fā)現，或者需要很長(cháng)時(shí)間才能發(fā)現，這就會(huì )給中國患者帶來(lái)風(fēng)險。另外，對于無(wú)菌藥品實(shí)施更嚴格檢查力度，是世界各國藥政機構一致的風(fēng)格，也是基于產(chǎn)品處于高風(fēng)險類(lèi)別的原因。

       2.3-2019年度境外檢查重點(diǎn)問(wèn)題分析

       作者根據NMPA和CFDI官網(wǎng)信息，匯總2019年度發(fā)布的境外藥品檢查缺陷情況如下：

       解析：在2019年度公開(kāi)體現的案例看，境外企業(yè)也普遍存在著(zhù)注冊工藝和實(shí)際工藝不一致的情況。這真的需要中國藥政機構反思。一是國外企業(yè)合規意識淡漠；由于中國藥政機構對境外檢查頻率明顯下降，導致境外企業(yè)對輸華藥品質(zhì)量不是很重視。另外，中國繁瑣的變更管理法規也是造成工藝變更困難的原因之一。

       第三部分：2018-2019年對境外檢查情況介紹

       3.1-2018年度對境外企業(yè)檢查情況匯總

       由于國家局沒(méi)有發(fā)布2018年度藥品檢查報告，筆者根據CFDI官網(wǎng)信息統計情況如下：

       說(shuō)明：上述表格統計信息日期自2018年1月1日開(kāi)始，到2018年12月31日截止。

       分析：根據上面統計信息，2018年度共執行境外檢查涉及24家企業(yè)，共24個(gè)產(chǎn)品。和2017年的境外檢查情況相比，2018年度對境外企業(yè)檢查力度明顯減弱；可能是由于吉林長(cháng)生事件導致中國CFDI的資源主要用于境內生物制品企業(yè)和**企業(yè)檢查所致。從檢查內容看，還是按照如下原則：無(wú)菌產(chǎn)品、生物制品等高風(fēng)險產(chǎn)品被重點(diǎn)檢查，首次向中國注冊的企業(yè)被重點(diǎn)檢查。值得注意的是，瑞士羅氏公司的利妥昔單抗注射液（原液）被接受檢查，顯示出，中國藥政當局對于生物制品的原液和制劑是否可以分開(kāi)，已經(jīng)出現政策上面的松動(dòng)。從目前筆者了解，還有很多省局對于生物制品原液和制劑是否允許分開(kāi)設置生產(chǎn)地址持保守態(tài)度，說(shuō)明中國法規還需要進(jìn)一步明確和統一，以促進(jìn)中國境內企業(yè)的快速發(fā)展。

       3.2-2019年度對境外企業(yè)檢查情況匯總

       目前處于2020年年初，2019年度CFDI對境外制藥企業(yè)檢查情況報告還沒(méi)有發(fā)布。筆者根據CFDI官網(wǎng)信息統計情況如下：

       說(shuō)明：上述表格統計信息日期自2019年1月1日開(kāi)始，到2020年1月11日截止。

       分析：從上面2019年度檢查情況數據統計情況看，在2019年度，中國國家藥監局審核查驗中心（CFDI）共執行15次境外藥品檢查。其中涉及具體產(chǎn)品共20個(gè)。

       在這20個(gè)被檢查的藥品中，屬于低風(fēng)險產(chǎn)品的共2個(gè)，分別是遞法明片和馬來(lái)酸氯苯那敏，估計遞法明片是首次向中國市場(chǎng)進(jìn)口，而馬來(lái)酸氯苯那敏原料藥屬于國內短缺原料藥，而這個(gè)原料藥前段合成會(huì )用到聯(lián)合國嚴厲管制的中間體（可以用于制造武器）的緣故。在2019年度檢查的其余18個(gè)產(chǎn)品，都屬于高風(fēng)險產(chǎn)品類(lèi)別，例如注射劑、吸入溶液劑、生物制品、血液制品等類(lèi)別；這些情況也說(shuō)明CFDI在目前技術(shù)力量有限的情況下，堅持控制高風(fēng)險產(chǎn)品的基本原則和工作方向。

       第四部分：2020年對境外檢查趨勢預測

       預測1-CFDI將加強對境外創(chuàng )新藥檢查力度

       根據上面的信息和數據，并結合行業(yè)發(fā)展態(tài)勢，隨著(zhù)更多全球創(chuàng )新藥物陸續向中國市場(chǎng)進(jìn)行注冊，國家藥監局CFDI客觀(guān)上面臨更多檢查任務(wù)。在2019年批準的多個(gè)國外創(chuàng )新產(chǎn)品都沒(méi)有進(jìn)行現場(chǎng)核查和GMP檢查，顯然是不合適的，這種局面在2020年應該會(huì )有所調整。

       預測2-CFDI將繼續加強對高風(fēng)險產(chǎn)品檢查力度

       對于高風(fēng)險產(chǎn)品（血液制品、生物制品、無(wú)菌產(chǎn)品等）持續加強檢查力度，這是國家局CFDI將保持不變的方向。應該說(shuō)，這個(gè)檢查方向對于國內和國外制藥企業(yè)都是一視同仁的。但是考慮到自2018年中期以來(lái)，中國多家著(zhù)名無(wú)菌制藥企業(yè)先后被歐美警告，因此預測2020年中國在境外執行無(wú)菌檢查時(shí)，也會(huì )保持高壓態(tài)勢。

       預測3-CFDI將根據境內抽檢情況來(lái)判斷檢查方向

       雖然從2019年度國家局公布上市藥品抽查情況看，進(jìn)口藥品質(zhì)量處于較好狀態(tài)（竟然都合格？），但是在國家局內部抽查情況看，可能實(shí)際情況并不如此。因此，預測2020年CFDI會(huì )根據對境外藥品抽檢情況調整檢查方向和重點(diǎn)。

       預測4-CFDI將根據年報數據來(lái)判斷檢查方向

       2019年12月1日實(shí)施的《藥品管理法》要求所有MAH都需要遞交年報。這些年報將客觀(guān)反饋2019年度所有MAH質(zhì)量體系運行情況。預測CFDI將會(huì )根據年報調整檢查重點(diǎn)和方向，重點(diǎn)檢查哪些質(zhì)量體系運行質(zhì)量差的MAH。

       參考文獻

       1- NMPA官網(wǎng)

       2- CFDI官網(wǎng)

       3-2017年度藥品檢查報告

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

點(diǎn)擊下圖進(jìn)行CPhI & P-MEC China 2020觀(guān)眾預登記，立省100元觀(guān)展門(mén)票！