藥典是藥品研發(fā)、注冊、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的關(guān)鍵技術(shù)標準，是藥品科學(xué)技術(shù)發(fā)展成果的結晶,是一個(gè)國家藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平的標志，是藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者的基本遵循，是藥品監管工作的準繩。藥典在推動(dòng)藥品質(zhì)量提升以及在藥品注冊審批過(guò)程中起著(zhù)積極而極其重要的作用，同時(shí)藥典也兼具科學(xué)性、先進(jìn)性、規范性和權威性，是保障藥品療效與安全的有力武器。隨著(zhù)2020年的臨近，中國藥典也即將迎來(lái)每五年一次的更新頒布。

       目前現行的中國藥典為2015版（第十版）；歷次沿革包括1953年版（第一版）、1963年版(第二版）、1977年版(第三版）、1985年版(第四版）、1990年版(第五版）、1995年版(第六版）、2000年版（第七版）、2005年版（第八版）、2010年版(第九版）。半個(gè)多世紀以來(lái)，中國藥典收載品種由最初的531種增至目前的5608種，內容也隨著(zhù)"科學(xué)、實(shí)用、規范"的編纂原則以及密切跟蹤國際制藥通用性技術(shù)文件要求的發(fā)展趨勢等要求日趨完善，中國藥典從第二版開(kāi)始分為一二兩部，2005年增設生物制品為三部，2015版將藥用輔料單獨成卷作為《中國藥典》四部。1988年10月，第一部英文版《中國藥典》1985年版正式出版。另外，藥典委員會(huì )還在中國藥典編纂基礎上完成了《紅外光譜集》、《中藥材顯微鑒別彩色圖鑒》、《中藥材薄層色譜彩色圖集》、《中國藥品通用名稱(chēng)》、《國家藥品標準工作手冊》，《中國藥典注釋》、《臨床用藥須知》等多種配套叢書(shū)多版的編寫(xiě)和出版。

       為了完成2020年版中國藥典的編制及其他國家藥品標準的制定和修訂工作，2017年8月成立了第十一屆藥典委員會(huì )。據不完全統計，2019年藥典委員會(huì )分別組織藥用輔料及藥包材專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、**制品專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、生物制品通則專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、生物技術(shù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、生物檢定專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、微生物專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、理化分析專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、中藥材及飲片專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、血液制品專(zhuān)業(yè)委員會(huì )等召開(kāi)了多次會(huì )議（詳見(jiàn)表1）。

       表1 藥典委員會(huì )各相關(guān)委員會(huì )會(huì )議情況統計表

       中藥和化藥部分通則修訂進(jìn)展

       中藥和化學(xué)藥品作為中國藥典固有部分，不僅在藥典中占有較大比例，也在藥品生產(chǎn)和質(zhì)控環(huán)節居于統治地位。下表匯總了涉及中藥和化學(xué)相關(guān)的通則和指導原則的修訂情況（詳見(jiàn)表2）。

       表2 中藥和化學(xué)通則修訂情況統計

       中藥部分熱點(diǎn)分析

       1.中藥飲片開(kāi)始要求測試微生物限度：在2020版藥典《中藥飲片微生物限度檢查法》中明確規定，這個(gè)通則適用于藥材和飲片。而且規定檢查過(guò)程需要注意無(wú)菌操作，需要單向流工作區域；這些要求都需要中藥飲片企業(yè)進(jìn)行硬件改造。但是制藥行業(yè)業(yè)內對此通則反對意見(jiàn)很大，認為藥材和飲片來(lái)自自然界和后續粗加工，生長(cháng)環(huán)境和加工環(huán)境都是一般區域，而且大部分藥材在進(jìn)入人體之前，都需要進(jìn)行后續降低微生物負荷量的各類(lèi)滅菌或者高溫工序，進(jìn)行微生物控制實(shí)在無(wú)必要。

       2.農藥殘留量測定法：在中國藥典通則《2341農藥殘留量測定法》中，對如下內容進(jìn)行了修訂：有機氯類(lèi)農藥殘留量限度進(jìn)行了修訂；增加了第四法農藥多殘留量測定法-質(zhì)譜法。從草案看，如果這個(gè)通則最后實(shí)施，將對中藥企業(yè)產(chǎn)生很大成本壓力，不管是儀器購買(mǎi)，還是標準物質(zhì)購買(mǎi)，還是實(shí)施過(guò)程中耗費的精力，都是相當大的。

       3.真菌毒素測定法：中國藥典通則原來(lái)的《黃曲霉毒素測定法》在2020版藥典上面修訂為《2351真菌毒素測定法》。此通則適用于藥材、飲片和中藥制劑。增加了榆玉米赤霉烯酮測定法、嘔吐毒素測定法、展青霉素測定法、多種真菌毒素測定法。

       化學(xué)部分熱點(diǎn)分析

       1.微生物實(shí)驗室管理規范修訂：這個(gè)指導原則主要增加了MDD(微生物數據偏差）概念，此概念以后會(huì )在微生物實(shí)驗室逐步代替OOS概念。MDD調查特點(diǎn)是充分考慮微生物數據偏離的復雜原因，不僅僅調查實(shí)驗室，還需要擴展到車(chē)間，并對污染菌進(jìn)行菌種鑒別。

       2.穩定性試驗指導原則進(jìn)行修訂：2015版中國藥典最大弊端就是穩定性試驗指導原則和2010版藥典保持一致，沒(méi)有任何修改。此次2020版藥典雖然進(jìn)行了修訂，但是制藥行業(yè)從業(yè)人員大多認為，藥典不應該再制定關(guān)于穩定性試驗指導原則了，應該采用ICH Q1指南和2015年國家藥監局發(fā)布的穩定性試驗指導原則。

       3.分析方法轉移指導原則：這是2020版藥典新增的技術(shù)指導原則。

       4. 藥品潔凈實(shí)驗室微生物監測和控制指導原則：這次修訂，對于懸浮粒子取樣點(diǎn)數量、微生物監控標準、警戒限和行動(dòng)限設定都進(jìn)行了挑戰。但是必須提出，國內對于無(wú)菌微生物監控的認識和國際制藥行業(yè)差距很大；如果某企業(yè)要通過(guò)歐美認證，完全采用中國藥典技術(shù)要求，存在較大合規風(fēng)險。

       5.內毒素檢測方法修訂：這個(gè)指導原則最大變化是增加重組因子C的新方法。這種方法已經(jīng)在EP10和USP42被收載，屬于國外比較成熟的方法。此方法不再使用鱟試劑，具有檢測快、方法簡(jiǎn)單、重現性好的特點(diǎn)。

       6.增加基因**指導原則：2020版藥典新增《遺傳**雜質(zhì)控制指導原則》，對遺傳**（也稱(chēng)基因**）雜質(zhì)進(jìn)行控制。此指導原則主要受浙江華海纈沙坦事件影響，主要參考ICH M7來(lái)撰寫(xiě)。

       生物制品通則修訂進(jìn)展

       生物制品自2005年版納入藥典后，不斷得到發(fā)展和完善。隨著(zhù)近幾年國內生物制品企業(yè)研發(fā)和注冊快速發(fā)展，生物制品在患者救治領(lǐng)域和醫藥投資領(lǐng)域熱點(diǎn)頗多。因此，這版藥典也適時(shí)擴大了修訂程度和范圍（參見(jiàn)表3）。

       表3 生物制品通則修訂情況統計

       生物制品部分熱點(diǎn)分析

       1. 原液合批問(wèn)題：在2020版藥典草案《人用重組DNA蛋白制品總論修訂》上面提到，如果企業(yè)經(jīng)過(guò)檢驗，確認單批原液合格，經(jīng)過(guò)評估，可以和其他批次合格的原液進(jìn)行合并。截圖如下：

       2. 穩定性試驗指導原則：應該說(shuō)在中國大陸地區，自1949年到2015年，就沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對生物制品的穩定性試驗指導原則。在2015年，國家局根據ICH Q5指南起草了生物制品穩定性試驗指導原則。盡管本次2020版藥典也起草了這份指導原則，制藥從業(yè)人員建議還是依據2015年國家局頒布的生物制品穩定性試驗指導原則，避免沖突和歧義。

       輔料和包材通則修訂進(jìn)展

       隨著(zhù)原輔包關(guān)聯(lián)審評政策推進(jìn)，以及國內一致性評價(jià)工作的持續推行，藥品輔料和包材對藥品研發(fā)、注冊和質(zhì)控影響日益增加。為了更好的管理輔料和包材，為企業(yè)實(shí)施原輔包關(guān)聯(lián)審評提供技術(shù)支撐，這版藥典不僅擴大修訂了輔料相關(guān)通則，還增加了很多涉及包材管理的通則（參見(jiàn)表4）。

       表4 輔料和包材通則修訂情況統計

       輔料部分熱點(diǎn)分析

       1. 輔料命名更規范：2020版藥典發(fā)布了《中國藥用輔料通用名稱(chēng)命名原則》草案，這是針對輔料行業(yè)對產(chǎn)品命名很不規范而發(fā)布的，可以有效規范命名，厘清行業(yè)爭議。

       2. 輔料功能性指標設定更規范：對于處于原輔包關(guān)聯(lián)審評環(huán)境內的輔料企業(yè)，在登記自己的輔料標準時(shí)，經(jīng)常處于兩難境地。如果登記輔料項目很多，以后生產(chǎn)和銷(xiāo)售就會(huì )被限制只能生產(chǎn)符合登記標準的輔料；而實(shí)際情況是，輔料企業(yè)面對的客戶(hù)是多源的，有些客戶(hù)有特殊指標需求，有些客戶(hù)沒(méi)有。因此這個(gè)指導原則可以更好的協(xié)助輔料用戶(hù)來(lái)判斷自己登記標準的科學(xué)性。

       包材部分熱點(diǎn)分析

       應該說(shuō)，包材技術(shù)指導原則納入藥典是中國藥典歷史上第一次這樣做，也是中國藥典向國際藥典學(xué)習和不斷進(jìn)步的表現。這次修訂加入的一些指導原則，多是參考歐美藥典翻譯和調整后的，對于中國企業(yè)更全面認識藥品研發(fā)和注冊階段質(zhì)量屬性確定和保持，非常有幫助。

       綜述

       綜上所見(jiàn)，2020版藥典到目前為止，在2019年已經(jīng)基本成型。不管是具體品種，還是各類(lèi)藥品的指導原則，都在不斷完善和修訂中。毫無(wú)疑問(wèn)，將在2020年末頒布的中國藥典2020版將對中國制藥企業(yè)的研發(fā)、注冊、質(zhì)控都產(chǎn)生明顯影響，也會(huì )對正在申報的研發(fā)項目產(chǎn)生很大影響；而且對于企業(yè)實(shí)驗室預算也會(huì )產(chǎn)生明顯影響，預計2020年5月份以后，很多分析儀器價(jià)格將上漲。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。