2019年國慶期間，FDA因為上海醫工院拒絕接受檢查給與警告：FDA原計劃于2018年11月29日至12月4日，對位于上海浦東區哥白尼路285號的上海醫藥工業(yè)研究院進(jìn)行例行的檢查和藥品批準前現場(chǎng)檢查。但是上海醫藥工業(yè)研究院卻在2018年12月4日以書(shū)面形式回復FDA中國辦公室拒絕這一已預先宣布的檢查。

       事后，上海醫工院發(fā)布聲明解釋說(shuō)：表示此事事出有因，聲明顯示，FDA之所以要求對上海醫工院進(jìn)行現場(chǎng)檢查，是因為國內有關(guān)企業(yè)將上海醫工院出具的測試圖譜納入其產(chǎn)品的放行報告，但上海醫工院對此并不知情，且未與上述企業(yè)簽署相關(guān)協(xié)議，因此不適合接受檢查。

       在2019年10月，FDA發(fā)布指南《Identification of Manufacturing Establishments in Applications Submitted to CBER and CDER-Questions and Answers》對于企業(yè)向FDA申報藥品申請中，具體需要提交哪些設施信息進(jìn)行了具體規定和指引。

       筆者不揣冒昧，對此指南文件進(jìn)行快速翻譯，期望可以為國內企業(yè)申報工作有所幫助和促進(jìn)。下面是對FDA的這個(gè)指南文件要點(diǎn)的翻譯和介紹。

       這份文件包括三部分，分別是：介紹、背景信息和問(wèn)答部分。其中，問(wèn)答部分又包括：涉及Form FDA 356h的問(wèn)答、模塊3的問(wèn)答、一般性質(zhì)的問(wèn)答。

       背景信息部分

       FDA經(jīng)常收到關(guān)于在申請(模塊3)和FDA 356h表格中包含生產(chǎn)設施信息的期望的問(wèn)題。在某些情況下，這種不清晰導致FDA收到的申請中包含無(wú)關(guān)信息、錯位信息(例如FDA審查人員不容易查詢(xún))，或缺少信息。這些問(wèn)題會(huì )導致評估過(guò)程的延遲，在某些情況下，還會(huì )導致不必要的IR、RTF和RTR操作。本指南提供了關(guān)于在申請中設施信息放置的詳細建議。

       問(wèn)題和答復部分

       說(shuō)明：為了讀者閱讀，下面編號序列采用FDA指南原來(lái)的編號序列。

       III.問(wèn)答

       FDA 356h表格相關(guān)問(wèn)答

       1. FDA 356h表格中的設施信息中應該包括哪些?

       原始NDA、ANDA和BLA的申請、修訂、治療作用相關(guān)補充、CMC補充以及這些提交類(lèi)型的重新提交，申請人應在FDA 356h表格中包括所有藥品和藥品的生產(chǎn)、包裝和控制場(chǎng)所的完整信息。這應該包括:

       o擬用于商業(yè)用途的所有制劑(中控物料和最終產(chǎn)品)的生產(chǎn)(包括內包裝、包裝和貼簽場(chǎng)所)和測試場(chǎng)所(包括穩定性測試場(chǎng)所)。與原料藥和制劑相關(guān)的穩定性測試信息應包含在模塊3中(見(jiàn)下文)。

       o擬用于商業(yè)用途的所有中間體(執行ICH Q7指南中（2016年9月）所描述的操作)和最終原料藥的生產(chǎn)和測試場(chǎng)所。其中包括滅菌和微粉化場(chǎng)所。

       o對于組合產(chǎn)品，擬用于商業(yè)用途的生產(chǎn)聯(lián)合包裝的組成部分或單一實(shí)體組合產(chǎn)品或藥物-設備組合產(chǎn)品的設施。這包括最終的設備設施和進(jìn)行設計控制活動(dòng)的設施，包括設備組成部分的驗證和確認。有關(guān)組合產(chǎn)品的詳細信息，請參閱cGMP規范有關(guān)組合產(chǎn)品的指南(2017年1月)。

       o在做出處置決定前用于保存或儲存原料藥、中間物料和商業(yè)藥品待驗的所有設施，包括單獨儲存穩定性樣品的任何設施。

       2. 應在FDA 356h表格中列出模塊2和模塊3中的所有設施嗎?

       不用。不影響或不涉及商業(yè)控制策略的設施不需要在表格FDA 356h中列出。有關(guān)這些設施的例子，請參閱模塊3問(wèn)答中的問(wèn)題1。

       3.在提交修訂或補充申請時(shí)，FDA 356h表格的設施欄中應標識哪些設施?

       提交的文件應包括現有設施的完整信息以及對先前提交的設施信息的任何變更。如果申請人正在添加新設施或移除以前提交的設施，則應將此信息記錄在FDA 356h表格中，并隨修訂或補充申請一并提交。應勾選適當的選項方框:

       待申請狀態(tài):申請中引入新設施。

       激活狀態(tài):申請已經(jīng)批準并使用的。

       非激活狀態(tài):根據申請批準用于生產(chǎn)藥物，但目前未被使用。

       撤回:從當前、等待期、原始或補充提交中撤回的任何設施。

       4. 如果取消了一個(gè)設施，應該如何修改FDA 356h表格?

       如果在增加設施的申請（如原始或補充）獲得批準之前撤銷(xiāo)了未經(jīng)批準的設施，或者根據21 CFR 314.70或601.12的規定，先前批準的設施已在批準后通知中撤銷(xiāo)，則設施應保留在FDA 356H表格中，并勾選"撤銷(xiāo)"選框。對于修訂申請，從第一次修訂開(kāi)始，通知FDA該設施將被撤銷(xiāo)，以及所有隨后的修訂，直到申請被撤回或批準為止。在隨后的補充申請中，撤銷(xiāo)的設施應中從清單中刪除。

       5. 對于組合產(chǎn)品，應該列出設備組成部分的生產(chǎn)商嗎?

       是的。對于組合產(chǎn)品，擬用于商業(yè)產(chǎn)品處理的任何成品裝置組成部分的生產(chǎn)設施應列于FDA 356h表格中。這包括根據21 CFR 820.30設備組成部分進(jìn)行設計控制活動(dòng)的設施，包括驗證和確認。此外， FDA 356h表格應列出生產(chǎn)該組合產(chǎn)品的設施。

       6. 是否應該為給定的設施提供FDA工廠(chǎng)識別碼(FEI編號)和數據通用編號系統(DUNS)編號?如果是，如何獲得FEI編號和DUNS編號，或者如何查看設施是否已經(jīng)獲得這些識別編號?

       擁有一個(gè)FEI號和DUNS號將有助于申請過(guò)程和設施登記。

       FDA需要用FEI編號來(lái)處理申請評估的設施評估部分。

       《食品、藥品和化妝品法》第510條規定，每一項初始和年度藥品注冊均應包括唯一設施標識符(UFI) (21 U.S.C. 360(b)、(c)和(i)))。FDA對藥物機構的首選UFI是DUNS碼，由Dun & bradstreet分配和管理。

       21 CFR 207.21(a)規定"注冊人必須在開(kāi)始生產(chǎn)、重新包裝、重新貼簽或回收藥品后的5個(gè)自然日內對國內的每個(gè)工廠(chǎng)進(jìn)行注冊。"

       21 CFR 207.21(b)規定，"注冊人必須在每一個(gè)國外工廠(chǎng)注冊后，才能將該工廠(chǎng)生產(chǎn)、重新包裝、重新貼標簽或回收的藥品進(jìn)口或提供進(jìn)口到美國"。

       FDA建議在注冊時(shí)，所有者或經(jīng)營(yíng)者獲得一個(gè)FEI編號。雖然沒(méi)有FEI編號可能會(huì )妨礙對你的申請中包含的設施信息進(jìn)行評估的時(shí)間表，但你不應該因為沒(méi)有FEI編號而延遲提交申請。相反，您應該盡快請求一個(gè)FEI 編號。

       要獲取與GDUFA相關(guān)設施的FEI編號，請發(fā)送電子郵件至fdagdufafeirest@fda.hhs.gov。

       要獲取PDUFA或BSUFA相關(guān)設施的FEI編號，請發(fā)送電子郵件pdufabsufafeirequest@fda.hhs.gov.

       您的電子郵件應包括以下數據點(diǎn)：

       （a）主題：外國或國內FEI請求（公司名稱(chēng)）

       （b）開(kāi)展活動(dòng)地點(diǎn)的公司法定名稱(chēng)

       （c）進(jìn)行活動(dòng)地點(diǎn)的公司地址

       （d）公司聯(lián)系人（姓名、電子郵件、電話(huà)號碼）

       （e）公司將參與的有關(guān)藥品的活動(dòng)（生產(chǎn)、貼簽、測試等）

       （f）已知藥品（原料藥、成品藥、中間體）

       （g）在fda注冊（如果是，包括注冊號）

       注：FEI編號是特定于設施的標識符。因此，如果某個(gè)設施已經(jīng)分配了一個(gè)FEI編號（通過(guò)注冊任何商品、GDUFA、PDUFA、BSUFA等），則您不應要求該位置的第二個(gè)FEI編號。

       要獲得DUNS號碼：

       o可以通過(guò)Dun&Bradstreet的網(wǎng)站獲取或修改Duns編號：

       https://www.dnb.com/solutions/government/duns-number-request-guide.html

       o要查找或驗證先前獲得的FEI或DUNS編號，請訪(fǎng)問(wèn)FDA的藥品注冊網(wǎng)站：

       https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drls/default.cfm

       7. 如果一個(gè)設施列在FDA 356h表格或申請的其他地方，它會(huì )收取用戶(hù)費用嗎?

       FDA 356h表格與用戶(hù)收費的分配無(wú)關(guān)。設施所執行的功能決定了用戶(hù)收費的評估，而不是將設施包括在FDA 356h表格中決定的。

       如果您對用戶(hù)收費評估有任何疑問(wèn)，請查看針對相關(guān)用戶(hù)收費計劃的各種指南:GDUFA、PDUFA、MDUFA和BsUFA.

       注:對于PDUFA和BsUFA的申請，自2017年10月1日起，NDAs和BLAs中提及的生產(chǎn)設施/場(chǎng)所不再收取用戶(hù)費用。

       模塊3相關(guān)問(wèn)答

       1. 應該在模塊3中列出哪些設施信息?

       模塊3應包含FDA 356h表格中列出的所有設施，以及支持申請中產(chǎn)生的數據的研發(fā)、生產(chǎn)和測試場(chǎng)所。這包括生產(chǎn)或測試任何批次產(chǎn)品的設施。

       模塊3還應包含執行控制策略相關(guān)功能的檢測實(shí)驗室，包括但不限于分子的特性、相似性和分析相似性。這包括生成放行數據的測試場(chǎng)所、支持申請的穩定性測試場(chǎng)所以及商業(yè)的測試場(chǎng)所。

       只適用于組合產(chǎn)品:

       o提供所有生產(chǎn)設施的詳細清單;現場(chǎng)發(fā)生的活動(dòng)(如組裝灌裝、滅菌、檢測等);以及現場(chǎng)有哪些組成部分(例如，只有藥物，只有設備，藥物和設備都有)。對于每個(gè)至少有兩個(gè)不同組成部分生產(chǎn)操作(例如，藥品和設備)的工廠(chǎng)，根據21 CFR 4.4(a)確定在現場(chǎng)建立哪個(gè)CGMP操作系統。

       o對于需要遵循21 CFR第4部分要求的單一實(shí)體或聯(lián)合包裝組合產(chǎn)品，每個(gè)制造設施需要確定建立了哪種CGMP操作系統方法。

       o如果CGMP操作系統符合21 CFR 4.4(b)，確定選擇的方法(即21 CFR 4.4(b)(1) 所涉及的完全符合21 CFR 211和附加的21 CFR 820條款，或21 CFR 4.4(b)(2) 所涉及的完全符合21 CFR 820和附加的 CFR 211條款)。

       2. 應該在哪里列出模塊3中的設備?

       所有生產(chǎn)和控制場(chǎng)所應在模塊3的原料藥(3.2.S.2.1)或制劑(3.2.P.3.1)部分。如果你不確定是否應包括該場(chǎng)所，請將其添加到模塊3。如果你不知道該場(chǎng)所是否應該列在原料藥或制劑部分，請列在你認為是最適用的部分。未能在申請中列出生產(chǎn)設施或將設施列在不正確的區域（即3.2.S.2.1和3.2.P.3.1除外）可能導致審查期延長(cháng)。

       3.應該將設施信息整合到申請模塊3的各個(gè)部分嗎?

       是的。為了方便FDA的評估和檢查規劃過(guò)程，主管當局建議您在模塊3的相關(guān)章節的開(kāi)頭以表格格式清楚地標識與您的申請相關(guān)的所有設施。我們還建議您在模塊2中每個(gè)相關(guān)部分的開(kāi)頭部分包括這個(gè)匯總表。

       FDA還建議在執行生產(chǎn)功能的地方包括完整的機構名稱(chēng)和機構地址。包括FEI編號和每個(gè)設施的具體生產(chǎn)操作和職責，包括測試類(lèi)型和藥物主文件(DMF)編號(如適用)。

       此外，FDA建議您提供現場(chǎng)聯(lián)系人的姓名和頭銜，包括他們的電話(huà)號碼、傳真號碼和電子郵件地址。

       每一設施應在提交時(shí)準備接受檢查。如果設施沒(méi)有準備好接受檢查，請說(shuō)明設備何時(shí)準備好接受檢查。

       如果您決定使用表格格式，FDA建議您使用下面的格式。

       4. 如果利用一家公司來(lái)開(kāi)發(fā)分析方法，應該在申請中列出這些設施嗎?

       是的。這些公司的信息應在申請的模塊3中提供。

       一般性質(zhì)的問(wèn)答

       1. 如果DMF在上市許可申請中被引用，應該在NDA/ANDA申請中列出與DMF相關(guān)的設施嗎?

       是的。DMF中包含的設施信息應通過(guò)引用適當地包含在FDA 356H表格和申請的模塊3中（視情況而定）。建議在申請中放置DMF設施信息的邏輯與不屬于DMF的任何其他設施的邏輯相同(請參閱FDA 356H表格問(wèn)答中的問(wèn)題1：包含在FDA 356H表格中的設施信息以及模塊3問(wèn)答中的問(wèn)題1：包含在模塊3中的設施信息。) FDA將考慮DMF中列出的所有設施適用于參考的NDA或ANDA申請，除非DMF授權書(shū)（LOA）明確規定只有某些設施用于參考的申請。

       DMF授權書(shū)（LOA），它允許FDA審查DMF并允許被授權方(即，提交申請或另一個(gè)DMF的公司或個(gè)人)將DMF中的信息引用到申請或另一個(gè)DMF中作為參考，應說(shuō)明哪些設施將用于商業(yè)生產(chǎn)。如果LOA指定了哪些設施將用于商業(yè)生產(chǎn)，那么只有這些設施應該在FDA 356h表格以及申請的模塊3中列出。如果沒(méi)有明確指出，NDA/ANDA所引用的DMF可能是物料的潛在來(lái)源的所有設施都應該在申請中列出。

       如果設施包括在申請人的FDA 356h表格中，那么在DMF修訂中提交的設施撤銷(xiāo)也應在FDA 356h表格中提交，作為參考 (參見(jiàn)FDA 356h表格問(wèn)答中的問(wèn)題4)。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。