在2019年9月份，國家局發(fā)布《國家藥監局關(guān)于學(xué)習宣傳貫徹<中華人民共和國藥品管理法>的通知》（國藥監法〔2019〕45號），提到從現在開(kāi)始，要倒排任務(wù)，爭取在2019年12月1日新修訂的《藥品管理法》生效之前啟動(dòng)關(guān)鍵法規修訂工作。果然不出大家所料，在國慶前夕，國家局發(fā)布《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》2019年修訂稿。

       這部修訂的《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》不僅新意很多，而且對于制藥企業(yè)日常監管力度持續加大，需要引起制藥企業(yè)足夠重視和關(guān)注。筆者不揣冒昧，為大家解析新熱點(diǎn)，并重點(diǎn)幫助制藥企業(yè)梳理應對之策。

       變化01-全面貫徹上市許可持有人制度

       2019年修訂《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》全面落實(shí)新修訂《藥品管理法》要求，明確了藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定責任，全面貫徹藥品上市許可持有人制度；在明確責任的同時(shí)，也優(yōu)化了相關(guān)工作程序，鼓勵持有人產(chǎn)品加快上市。同時(shí)，原來(lái)由藥政部門(mén)負責監管的原料藥、輔料和包材的管理責任大部分轉移到MAH這里。

       企業(yè)應對策略01

       針對上面這些變化，作為MAH（不管是生產(chǎn)類(lèi)型MAH，還是研發(fā)類(lèi)型或者集團類(lèi)型MAH），都需要采取如下應對策略：

       ---建設和持續完善質(zhì)量管理體系，這是最核心的任務(wù)；

       ---修訂和完善對原料藥、輔料和包材供應商的質(zhì)量協(xié)議和審計管理規程，持續加強管控；

       ---如果MAH自己不生產(chǎn)藥品，需要建立對受托生產(chǎn)企業(yè)審計的規程，并嚴格執行；

       ---如果MAH自己不銷(xiāo)售藥品，需要建立對受托銷(xiāo)售企業(yè)審計的規程，并嚴格執行；

       ---作為研發(fā)類(lèi)型MAH和集團類(lèi)型MAH，還必須盡力針對市場(chǎng)反饋的各類(lèi)規程，例如不良反應管理、退貨管理、投訴管理和召回管理等規程。

       --MAH還需要建立年度報告管理制度，根據法規要求，及時(shí)遞交年度報告。

       ---MAH需要根據法規要求，建立藥物警戒管理制度；

       ---MAH需要根據法規要求，建立藥品安全風(fēng)險管理計劃；

       ---MAH需要根據法規要求，建立和受托生產(chǎn)企業(yè)以及受托銷(xiāo)售企業(yè)之間的信息溝通制度。

       變化02-簡(jiǎn)政放權實(shí)現兩證合一

       《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》明確取消藥品GMP認證，要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范作為生產(chǎn)許可證核發(fā)和日常監管工作中的標準。

       根據《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》，"從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)的，應當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求，以及本辦法規定的條件，依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》。"取消藥品GMP認證，并不代表國家藥監局降低了對藥品生產(chǎn)企業(yè)的標準和要求?！掇k法》要求從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)的，應當遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等，并將"實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范"納入藥監部門(mén)監督檢查范圍，堅持藥品生產(chǎn)行為應當遵循的質(zhì)量管理規范標準。

       企業(yè)應對策略02

       針對這一項明顯的變化，企業(yè)應該采取如下應對策略：

       ---建立生產(chǎn)許可證申請和換證規程，對于申請新的生產(chǎn)許可證或者換發(fā)證書(shū)之前，需要嚴格按照GMP規范進(jìn)行自檢和整改。

       ---在取消GMP認證以后，國家局和省局會(huì )持續加大日常監督檢查力度。因此說(shuō)，企業(yè)需要建立和完善應對官方審計規程；

       ---企業(yè)需要建設和完善內部自檢規程，并加大自檢頻率和力度，持續提高合規水平；

       變化03-強化風(fēng)險管理明確檢查要求

       《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》明確藥品監管通過(guò)監督檢查發(fā)現藥品生產(chǎn)管理缺陷的，應當責令企業(yè)整改，并對企業(yè)整改情況及時(shí)跟蹤，督促企業(yè)問(wèn)題整改到位；發(fā)現存在藥品質(zhì)量安全風(fēng)險隱患的，應當根據風(fēng)險級別依法采取相應的風(fēng)險控制措施。待風(fēng)險消除后，原作出風(fēng)險控制措施的藥品監督管理部門(mén)解除風(fēng)險控制措施。

       企業(yè)應對策略03

       針對藥監部門(mén)基于風(fēng)險的檢查變化，高風(fēng)險企業(yè)必須采取如下策略：

       ---對于無(wú)菌藥品企業(yè)、毒麻精放類(lèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)、**企業(yè)、生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須深入學(xué)習ICH Q9指南，并修訂和完善內部的質(zhì)量風(fēng)險規程，建設彈性和實(shí)踐操作性強的風(fēng)險管理規程。

       ---必須對自己產(chǎn)品進(jìn)行全面風(fēng)險評估和梳理，根據梳理結果，采取停產(chǎn)、對不合規工藝及時(shí)變更、對合規工藝嚴肅執行等策略。

       ---因為《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》依據品種特點(diǎn)，規定了檢查的頻次和要求，突出了對特藥（**藥品、一類(lèi)**藥品、二類(lèi)**藥品）和**、血液制品、無(wú)菌制劑等高風(fēng)險產(chǎn)品的管理?！端幤飞a(chǎn)監督管理辦法》規定，對**、血液制品、**藥品、醫療用**藥品、無(wú)菌藥品等高風(fēng)險產(chǎn)品，每年檢查不少于2次，其中**、血液制品應包含1次全面檢查?；谏鲜龇ㄒ幍淖钚伦兓鸵?，企業(yè)也應該強化內部自檢頻率和針對高風(fēng)險問(wèn)題整改力度和進(jìn)度。例如修訂偏差和OOS規程，要求必需在一個(gè)月內關(guān)閉偏差等要求。

       變化04-嚴查重處違法違規行為

       2019年新修訂《藥品管理法》按照藥品的功效重新界定假藥劣藥的范圍，劃分更為明確和科學(xué)，對違法行為打擊更加精準有力，同時(shí)全面加大對生產(chǎn)、銷(xiāo)售假藥劣藥的行政處罰力度，提高罰款額度，并落實(shí)處罰到人要求。為此，《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》專(zhuān)設法律責任一章，進(jìn)一步細化和明確了相關(guān)違法行為的情形和處罰。藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)如有"未按照規定辦理《藥品生產(chǎn)許可證》登記事項變更的""企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人發(fā)生變更，未按照規定取得許可的"等情形之一，將由所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)給予警告，責令限期改正；逾期不改正的，可以處一萬(wàn)元以上三萬(wàn)元以下的罰款。

       企業(yè)應對策略04

       針對上述違法違規行為查處力度持續加大的局面，企業(yè)應該采取如下應對策略：

       ---在上述提到的自檢規程中，加入各類(lèi)企業(yè)法人資質(zhì)合規性自查內容；

       ---對企業(yè)內部風(fēng)險的問(wèn)題和缺陷整改，也注明負責人和完成日期，內部實(shí)行責任追究制；

       ---對于《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》提到的各類(lèi)變更事項，企業(yè)都應該建立對應的管理規程，明確內部操作細節和向藥監部門(mén)匯報的具體細節要求，這樣可以快速完成變更并申報；

       變化05-藥品追溯制度

       《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》為了和2019年修訂的《藥品管理法》保持一致，規定：第四十條【追溯要求】藥品上市許可持有人應當建立并實(shí)施藥品追溯制度，按照規定提供追溯信息，保證藥品可追溯。

       中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)應當對中藥飲片生產(chǎn)、銷(xiāo)售實(shí)行全過(guò)程管理，建立中藥飲片追溯體系，保證中藥飲片安全、有效、可追溯。

       企業(yè)應對策略05

       ---企業(yè)需要盡快設立IT團隊，針對國家局發(fā)布的各類(lèi)追溯標準技術(shù)要求進(jìn)行核實(shí)，以判斷自己公司追溯體系是否符合要求？如果不符合，要盡快整改。

       ---企業(yè)內部應該建立藥品追溯管理規程和配套的技術(shù)規程，確保藥品出廠(chǎng)信息可以充分追溯；

       ---要修訂企業(yè)文件管理制度，規定追溯文件保存5年，因為這是國家法規要求。

       變化06-生產(chǎn)工藝變更管理

       在過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，由于國內制藥企業(yè)對于工藝合規性理解不透，還有很多省局不作為和懶作為，導致注冊工藝和實(shí)際工藝不一致情況越來(lái)越嚴重。為了糾正這些不合理情況，新的《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》第四十七條【生產(chǎn)工藝變更管理】規定： 藥品上市許可持有人應當按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的要求對生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行管理和控制，并根據核準的生產(chǎn)工藝制定工藝規程。生產(chǎn)工藝變更的應當開(kāi)展研究，并依法取得批準、備案或報告，接受藥品監督管理部門(mén)的監督檢查。

       企業(yè)應對策略06

       針對上述法規要求，企業(yè)應該采取如下應對策略：

       ---全面梳理自己的產(chǎn)品工藝，如果發(fā)現不一致的情況，而且有安全隱患的，需要立即停產(chǎn)，并及時(shí)啟動(dòng)補充申請或者備案；

       ---如果梳理發(fā)現工藝雖然不一致，但是沒(méi)有明顯安全隱患，可以在不停產(chǎn)情況下，及時(shí)啟動(dòng)研究并整理材料進(jìn)行補充申請或者備案；

       ---企業(yè)應該建立規程，對于企業(yè)的各類(lèi)變更（尤其是工藝變更）進(jìn)行充分科學(xué)評估、合理分類(lèi)、充分研究、規范控制，合規申報。

       變化07-短缺藥品報告制度

       目前雖然環(huán)保、消防和職位健康保護要求越來(lái)越高，很多藥品面臨短缺的風(fēng)險。而且由于原輔材料價(jià)格持續走高，而藥品制劑價(jià)格卻出現降低的不合理機制，導致部分藥品也存在短缺的風(fēng)險。為此，《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》的第五十條規定：【短缺藥品的報告制度】 列入國家短缺藥品供應保障工作會(huì )商聯(lián)動(dòng)機制辦公室發(fā)布的實(shí)施停產(chǎn)報告的短缺藥品清單的藥品，藥品上市許可持有人停止生產(chǎn)的，應當在計劃停產(chǎn)實(shí)施6個(gè)月前向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)報告；發(fā)生非預期停產(chǎn)的，在3日內報告所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)。藥品監督管理部門(mén)接到報告后，應當及時(shí)通報同級短缺藥品供應保障工作會(huì )商聯(lián)動(dòng)機制辦公室。

       企業(yè)應對策略07

       制藥企業(yè)在面對上述法規要求時(shí)，應該采取如下應對策略：

       ---由公司銷(xiāo)售部和質(zhì)量部門(mén)建立規程，明確職責，定期核實(shí)國家發(fā)布的短缺藥品名單，以核實(shí)自己產(chǎn)品是否屬于短缺藥品名單。

       ---公司內部建立短缺藥品停止管理規程，對于停產(chǎn)前期、過(guò)程中和后期復產(chǎn)的管理進(jìn)行細致規程，以明確各部門(mén)職責。

       變化08-場(chǎng)地主文件制度

       藥品生產(chǎn)場(chǎng)地主文件在歐美藥政官方工作中，以及采用了很長(cháng)時(shí)間。在中國啟動(dòng)的一致性評價(jià)工作中也有類(lèi)似要求?，F在明確列出《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》中，說(shuō)明這份文件逐步成為中國藥政監管的常規文件。由于目前《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》還處于草案階段，生產(chǎn)場(chǎng)地主文件要求還沒(méi)有明確。

       企業(yè)應對策略08

       盡管目前官方還沒(méi)有明確場(chǎng)地主文件的技術(shù)要求，但是考慮到一致性評價(jià)工作中已經(jīng)要求企業(yè)報送場(chǎng)地主文件，企業(yè)可以采取如下應對策略：

       ---根據一致性評價(jià)的場(chǎng)地主文件要求，先擬定規程；

       ---企業(yè)逐步開(kāi)展各項基本信息的搜集和整理工作；

       ---因為場(chǎng)地主文件涉及企業(yè)的各個(gè)部門(mén)，需要企業(yè)的管理規程中明確規定各部門(mén)的具體責任和工作細節，這樣即使某些內容有變化，也可以快速形成一份新的場(chǎng)地主文件。

       自2015年啟動(dòng)的藥品政策大改革目前還處于深化階段，還有有很多新的法規、指南和政策在發(fā)布。因此說(shuō)，制藥企業(yè)技術(shù)人員必須養成終生學(xué)習的習慣。上述應對策略，希望可以幫助制藥企業(yè)盡快適應新法規的變化和壓力。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。