2019年6月14日，中國農業(yè)農村部畜牧獸醫局發(fā)布《關(guān)于《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》公開(kāi)征求意見(jiàn)》。這是中國獸藥行業(yè)的一件大事，因為這會(huì )對幾千家獸藥企業(yè)產(chǎn)生明顯的影響。而且，這部新版獸藥GMP從管理理念、技術(shù)要求和技術(shù)標準，以及對行業(yè)產(chǎn)生的監管壓力都持續產(chǎn)生影響，應該給予足夠的重視。

       2002版獸藥GMP到目前已經(jīng)17年了，應該說(shuō)，隨著(zhù)這些年獸藥行業(yè)的大發(fā)展，2002版獸藥GMP已經(jīng)明顯不能適應行業(yè)發(fā)展需要了。結合獸藥企業(yè)的最新情況，頒布一部新的獸藥GMP也是大勢所趨。

       筆者根據自己的豐富行業(yè)經(jīng)驗，結合歐美GMP實(shí)施經(jīng)驗，以及獸藥行業(yè)這些年發(fā)展的實(shí)踐，為獸藥行業(yè)解析這部新版獸藥GMP的新特點(diǎn)和新要求。

       第一． 質(zhì)量風(fēng)險管理被引入新版獸藥GMP，推動(dòng)行業(yè)理性發(fā)展。質(zhì)量風(fēng)險量化管理，已是國內外藥品管理體系中通行的、行之有效的管理方法，強調事先控制和預防，對藥品生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節可能出現的風(fēng)險進(jìn)行管理和控制，有針對性地控制高風(fēng)險的質(zhì)量關(guān)鍵點(diǎn)，穩定產(chǎn)品質(zhì)量?，F行《規范》無(wú)此方面的要求，多依靠經(jīng)驗進(jìn)行管理，不利于管控質(zhì)量風(fēng)險。在2017年6月19日，中國藥監局已經(jīng)計入ICH組織，成為管理委員會(huì )成員?？梢灶A見(jiàn)，未來(lái)中國法規體系會(huì )逐步吸收ICH的相關(guān)指南文件。新版獸藥GMP已經(jīng)在12-14條規定獸藥企業(yè)應該采用質(zhì)量風(fēng)險管理，這個(gè)新的變化會(huì )給獸藥企業(yè)的管理和實(shí)踐提供新的要求和工具；中國獸藥企業(yè)應該積極采用ICH Q9的方法來(lái)實(shí)施獸藥管理的QRM工作。

       第二． 潔凈區標準發(fā)生顯著(zhù)變化。目前2002版獸藥GMP采用英國標準，即潔凈區標準分別是百級、萬(wàn)級、十萬(wàn)級和三十萬(wàn)級。這些潔凈區標準比較陳舊，而且只有靜態(tài)要求，沒(méi)有動(dòng)態(tài)要求。新版獸藥GMP采用歐盟標準，對潔凈區標準分為A/B/C/D四個(gè)級別，而且增加了懸浮粒子項目的靜態(tài)標準和動(dòng)態(tài)標準。這些新變化對于獸藥無(wú)菌企業(yè)和**企業(yè)、生物制品企業(yè)會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)影響，估計很多企業(yè)需要改造廠(chǎng)房以適應新的要求。另外，對于醫藥工業(yè)設計單位未來(lái)兩年會(huì )迎來(lái)業(yè)務(wù)密集期。

       第三． 數據規范管理被顯著(zhù)關(guān)注。在新版獸藥GMP草案中，第三條規定：企業(yè)應當嚴格執行本規范，堅持誠實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為?？梢哉f(shuō)，這是獸藥企業(yè)必須足夠重視的問(wèn)題，這是獸藥GMP規范執行的基礎。盡管中國獸藥企業(yè)長(cháng)期以來(lái)存在"小、散、亂"的特點(diǎn)。但是隨著(zhù)國家法規持續規范，政府對于人民群眾食品安全和食物供應鏈管理持續加強，相關(guān)的獸藥行業(yè)必須慎重對待。法規不是兒戲，違反法規會(huì )受到嚴厲處理。因此說(shuō)，獸藥企業(yè)需要對自己企業(yè)文件體系和質(zhì)量文化進(jìn)行全面梳理和規范，避免嚴重違規問(wèn)題發(fā)生。

       第四． 硬軟件并重與強化人員素質(zhì)相結合。按照"軟件硬件并重"的原則，建立全面的質(zhì)量保證系統和質(zhì)量風(fēng)險管理體系，增加質(zhì)量風(fēng)險管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、持續穩定性考察計劃等內容。強化從業(yè)人員素質(zhì)要求，特別是從事獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理關(guān)鍵人員的素質(zhì)要求，充分發(fā)揮獸藥生產(chǎn)中最活躍的生產(chǎn)力要素--人的作用。新版獸藥GMP對于人員體檢和培訓都有明確作用，而且尤其重視培訓的評估效果。

       第五． 強調交叉污染控制措施。新版獸藥GMP在廠(chǎng)房設計、廠(chǎng)房布局、設備選型和安裝、工藝布局、潔凈區壓差要求方面都提出新要求，強化交叉污染的預防和控制。

       例如新版獸藥GMP第四十五條規定：應當根據獸藥品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統，使生產(chǎn)區有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證獸藥的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度，并應有指示壓差的裝置和/或設置監控系統。這個(gè)壓差要求明顯不同于2002版獸藥GMP，對于獸藥企業(yè)現行的HVAC系統提出新要求，會(huì )影響部分企業(yè)的廠(chǎng)房整改問(wèn)題。

       第六． 將質(zhì)量源于設計的理念應用于廠(chǎng)房設計和設備選擇，強調預防性維護。例如第三十五條規定：廠(chǎng)房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合獸藥生產(chǎn)要求，應當能夠限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。同樣，對于設備的管理也強調QBD理念。例如設備部分的第七十條規定：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。

       不僅如此，設備的生命周期管理中，也需要持續關(guān)注維修和預防性維護。例如第八十二條規定：應當制定設備的預防性維護計劃，設備的維護和維修應當有相應的記錄。而第八十三條規定：設備的維護和維修應保持設備的性能，并不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。

       第七．強調清潔驗證，并持續關(guān)注清潔工藝開(kāi)發(fā)。獸藥企業(yè)要規范執行GMP，對于交叉污染不僅要預防，而且要盡量規避。對于多產(chǎn)品共線(xiàn)車(chē)間，清潔工藝開(kāi)發(fā)和嚴格的清潔驗證，就是核心任務(wù)了。例如第一百三十七條規定：（八）清潔方法應當經(jīng)過(guò)驗證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

       第八．對于獸藥企業(yè)各類(lèi)文件體系進(jìn)行了詳細規定和指引。在這部新版獸藥GMP中，第八章是獸藥企業(yè)文件體系的規定，共涉及142條-174條，共33條內容。這是和2002版獸藥GMP顯著(zhù)不同的地方?？梢哉f(shuō)，一個(gè)獸藥企業(yè)質(zhì)量體系運行相關(guān)的關(guān)鍵文件的規定都可以在新版獸藥GMP中找到。例如工藝規程、批記錄、質(zhì)量標準、驗證文件和標準操作規程等。

       第九．質(zhì)量體系關(guān)鍵要素得到更明確規定。這部新版獸藥GMP對于變更管理、偏差管理、OOS管理和糾正與預防措施規定更具體和全面；都設置了專(zhuān)門(mén)的章節來(lái)介紹?？梢哉f(shuō)，這些具體規定都可以為獸藥企業(yè)的規范運行提供有力的指導和幫助。

       第十．獸藥GMP文件架構采用國際通行做法，體系更健全。目前我們看到的獸藥GMP草案包括通則和五個(gè)附錄，分別

       是附錄1無(wú)菌藥品、附錄2非無(wú)菌獸藥、附錄3獸用生物制品、附錄4原料藥、附錄5中藥制劑?？梢灶A見(jiàn)的是，隨著(zhù)新版獸藥GMP實(shí)施，這些附錄還會(huì )不斷增加和完善，最終構成一個(gè)整體動(dòng)態(tài)更新和覆蓋的獸藥GMP規范體系。

       綜上所述，這版獸藥GMP和2002版具有顯著(zhù)不同，必將對獸藥企業(yè)和相關(guān)監管部門(mén)產(chǎn)生持續的影響。從業(yè)人員需要從現在開(kāi)始進(jìn)行學(xué)習、研究和關(guān)注。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。