連續制造簡(jiǎn)稱(chēng)CM，是Continuous Manufacturing的英文縮寫(xiě)?？梢哉f(shuō)，制藥行業(yè)連續制造概念的推出，是又一個(gè)技術(shù)變革的代表。連續制造（CM）不僅僅會(huì )解決藥品短缺，提高工作效率；在實(shí)施連續制造的同時(shí)，促進(jìn)相關(guān)過(guò)程監控技術(shù)和自動(dòng)化技術(shù)的發(fā)展，并為制藥行業(yè)智能制造提供促進(jìn)的環(huán)境。

       2019年初，FDA推出指南《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，代表著(zhù)美國官方FDA對此問(wèn)題的正式化和繼續深化，這份指南在中國制藥行業(yè)也引發(fā)廣泛關(guān)注。

       其實(shí)，在這份指南發(fā)布之前，FDA已經(jīng)在官網(wǎng)推出了一份涉及CM的指南在征求意見(jiàn)。只是這份更早發(fā)布的指南不是FDA起草的，而是FDA委托C-SOP（Center for Structured Organic Particulate System）組織起草的；這份文件名稱(chēng)是《Current Recommendations for Implementing and Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing》。

       為了讓中國制藥行業(yè)同仁更好的了解美國制藥行業(yè)對CM的最新認識，本人翻譯了這份指南的核心部分，并給與解析。（下面文本編號是原來(lái)指南的編號）

       2.固體制劑連續制造的關(guān)鍵方面

       2.1.固體制劑藥物連續制造的基本工程概念和定義

       任何生產(chǎn)工藝都應該從系統規模、單元操作規模和散裝物料規模三個(gè)維度進(jìn)行研究，以獲得支持合理設計和有效實(shí)施的工作理解。這當然適用于任何連續制造工藝，這是一個(gè)具有多個(gè)高度集成的單元操作以相同的速度同步運行的系統。要設計、優(yōu)化和控制這樣的系統，通常重要的是研究、定義和建模系統及其單元操作。

       應在系統層面考慮優(yōu)化和分布式控制，因為每個(gè)單獨的單元操作的條件不會(huì )導致綜合系統的性能，有時(shí)甚至是可行的性能。

       任何生產(chǎn)工藝的基礎都是單元操作。單元操作被定義為工藝中的一個(gè)基本步驟。單元操作的目標是對輸入的材料進(jìn)行物理或化學(xué)變化，以最終將其轉化為完整的產(chǎn)品。

       轉換可以包括混合、聚集、碾磨、涂層、整合、分離、結晶、蒸發(fā)、過(guò)濾或化學(xué)反應。

       單元操作可分為三類(lèi)：批、半連續（半批）和連續。根據物料進(jìn)入和離開(kāi)工藝環(huán)節的方式，單元操作被分為這些類(lèi)別。批操作包括按順序裝載一定數量的物料，處理該質(zhì)量，然后放出所有轉化的物料。另一方面，連續操作包括不斷裝載、加工和放出物料，而不會(huì )中斷。

       半連續操作具有批和連續兩種要素，即物料不斷裝載或從工藝中不斷移除，但也不是沒(méi)有中斷。

       為了生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的產(chǎn)品，所有的單元操作都需要處于受控狀態(tài)?？刂茽顟B(tài)可以定義為一組控制一致地提供持續工藝性能和質(zhì)量保證的條件。

       與批或半連續單元操作不同，連續單元操作可以設計為在控制狀態(tài)的子集（稱(chēng)為穩態(tài)狀態(tài)）下或其附近運行。一般來(lái)說(shuō)，穩態(tài)條件被定義為工藝狀態(tài)，其中IPCs, CPPs和/或質(zhì)量屬性保持近似恒定，或者在相關(guān)時(shí)間跨度內，這些變量的時(shí)間變化率大約等于零。在商業(yè)實(shí)踐中，確實(shí)會(huì )發(fā)生變化，但偏離穩定狀態(tài)的偏差很小，足以忽略或可控。連續系統的輸出變量保持在期望的范圍內，處于動(dòng)態(tài)控制狀態(tài)。

       連續、穩態(tài)過(guò)程的時(shí)不變性質(zhì)以及處于動(dòng)態(tài)控制狀態(tài)的連續系統的近時(shí)不變性質(zhì)，使其相對于時(shí)變批處理具有重要的優(yōu)勢。這些優(yōu)勢大多源于這樣一個(gè)事實(shí):當某些東西發(fā)生變更時(shí)(要么是由于設備變更導致的工藝參數變化，要么是由于進(jìn)料變更導致的物料變化，或者是影響工藝的環(huán)境變化)，可以檢測到這些變化。

       當發(fā)生變更而系統經(jīng)歷一個(gè)動(dòng)態(tài)周期（隨時(shí)間變化），這種周期稱(chēng)為瞬態(tài)。批和半連續單元操作始終處于瞬態(tài)狀態(tài)，需要更深入的工藝知識來(lái)了解工藝是否遵循正常軌跡。因此，與本質(zhì)上的時(shí)變過(guò)程相比，更容易證明穩態(tài)過(guò)程的控制狀態(tài)（無(wú)論是靜態(tài)還是動(dòng)態(tài)）。這并不排除穩態(tài)或非穩態(tài)過(guò)程中的瞬態(tài)被證明處于控制狀態(tài)。

       在連續制造中，物料在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中所需的時(shí)間通常對單元操作的性能和整個(gè)系統的可控性至關(guān)重要。在穩態(tài)單元運行中，平均停留時(shí)間的定義為單元運行中包含的物料量(通常稱(chēng)為滯留或停留量)除以物料進(jìn)入/離開(kāi)系統的速度。平均停留時(shí)間可以看作是單元操作對物料進(jìn)行物理或化學(xué)轉化的平均處理時(shí)間。

       如果進(jìn)入單元操作的所有物料在單元操作中花費相同的時(shí)間，則稱(chēng)為塞流系統。在塞流系統中，所有物料的停留時(shí)間與平均停留時(shí)間相同。塞流式系統不會(huì )對沿其流動(dòng)方向的物料進(jìn)行任何混合，也無(wú)法消除進(jìn)入系統的任何波動(dòng)。實(shí)際上，所有的系統都會(huì )對通過(guò)系統的物料的停留時(shí)間產(chǎn)生一些變化。由于停留時(shí)間的變化比停留在系統內的總時(shí)間變小，系統被認為是"更多的堵塞流"。

       與塞流式系統相比，連續攪拌槽反應器（CSTR）系統是一種理想的系統，其中，進(jìn)入裝置的部件在進(jìn)入裝置運行時(shí)立即與裝置運行中的所有物料混合。在CSTR中，物料在工藝中的時(shí)間變化很大。理論上，任何進(jìn)入單元操作的物料都有真正的（盡管很?。C會(huì )立即離開(kāi)罐或永遠留在罐內。與理想塞流概念一樣，理想CSTR混合系統是一個(gè)抽象概念，但它可以看作是近似的良好混合系統的行為。

       當物料進(jìn)入系統時(shí)，與進(jìn)入儲罐的任何一段相關(guān)的可能停留時(shí)間的分布稱(chēng)為停留時(shí)間分布（RTD）。對于任何特定的單元操作，停留時(shí)間分布（RTD）描述了物料基本單元在系統中可能停留的時(shí)間分布，以及在系統中花費特定時(shí)間的物料比例。

       如果固體口服制劑連續生產(chǎn)系統是一個(gè)完美的塞流系統，那么它將有一個(gè)類(lèi)似于delta函數的停留時(shí)間分布（RTD），并且變異性或噪聲將直接通過(guò)系統傳播，并導致最終產(chǎn)品含量均勻性隨時(shí)間(位置間變異性)發(fā)生含量變異。為了對抗這種饋電噪聲，可以有意地將工藝設計為具有更寬的RTD。如果這個(gè)更寬的RTD設計正確，它將混合饋線(xiàn)變異性回到平均值。這有時(shí)被稱(chēng)為系統內的反向混合程度。RTD的寬度可以用來(lái)計算系統的反混合(分散)系數。

       由于停留時(shí)間分布（RTD）與單元操作的混合能力直接相關(guān)，因此經(jīng)常在單個(gè)單元操作上下文中討論RTD。然而，按順序單元操作的RTDs可以組合起來(lái)創(chuàng )建一個(gè)系統RTD，表示從給定入口到整個(gè)系統出口的停留時(shí)間分布，這可能被用作主動(dòng)控制策略的一部分。當將多個(gè)連續操作連接在一起形成一個(gè)系統時(shí)，瞬態(tài)通過(guò)線(xiàn)路傳輸所需的時(shí)間量成為重要的度量指標。這就是所謂的特征時(shí)間。特征時(shí)間可以用來(lái)預測瞬態(tài)或工藝變更離開(kāi)系統需多長(cháng)時(shí)間, 系統過(guò)渡到一個(gè)新的穩定的狀態(tài)需要多長(cháng)時(shí)間,以及哪個(gè)產(chǎn)品單位會(huì )受到瞬態(tài)的影響。

       2.2.常見(jiàn)的藥品概念和連續批次的定義的關(guān)鍵區別

       本節介紹并初步討論一些關(guān)鍵主題，這些主題雖然在本文檔的其他地方已經(jīng)討論過(guò)，但值得進(jìn)行高層次的概述，因為這些主題在如何應用于批處理和連續處理方面的差異可能在很大程度上有所不同。

       2.2.1. 工藝分析技術(shù)(PAT)

       自從FDA發(fā)布PAT行業(yè)指南-創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架，越來(lái)越多的重點(diǎn)放在了獲取中控數據的工具的使用上。PAT經(jīng)常提到光譜/化學(xué)計量工具，這些工具通常只監測配方中的API。這已應用于批次固體制劑應用中，如混合均勻度測量。這些工具在先進(jìn)的制藥生產(chǎn)應用中非常有用，也是獲取化學(xué)特異性(API)信息的主要手段，盡管它們目前在商業(yè)實(shí)踐中需要進(jìn)行重要的化學(xué)計量學(xué)模型維護，這可能會(huì )阻礙其應用。

       連續制造為使用光譜/化學(xué)計量PAT工具以及重要的非光譜和工藝分析數據的軟傳感器源提供了額外的機會(huì )。根據FDAPAT指南-創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架中的定義，PAT是一個(gè)設計、分析和控制制造的系統，通過(guò)及時(shí)的測量（即在生產(chǎn)過(guò)程中），對原材料和工藝的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性進(jìn)行評估，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量。值得注意的是，PAT中的術(shù)語(yǔ)"analytical"被廣泛認為包括以綜合方式進(jìn)行的化學(xué)、物理、微生物、數學(xué)和風(fēng)險分析。與固體制劑批次制造相比，連續制造系統的集成特性使符合PAT定義的方法和數據源數量顯著(zhù)增加。。與連續制造相關(guān)的PAT包括重要的非光譜或用于工藝監控的工藝分析數據的軟傳感器源。在許多情況下，非光譜工藝數據雖然不具有化學(xué)特異性，但可以更快地獲得和分析，同時(shí)比光譜數據更穩健，更容易解釋。此外，當適當地與其他數據聚合時(shí)，非光譜信息可以提供更廣泛、更完整的系統狀態(tài)表征。

       2.2.2.連續工藝批次的定義

       從21CFR210.3開(kāi)始的批次的基本概念是相同的，無(wú)論是通過(guò)批次生產(chǎn)還是連續加工。"批次"是指在規定的限度內，按照同一生產(chǎn)周期的單一生產(chǎn)指令生產(chǎn)的具有統一性質(zhì)和質(zhì)量的特定數量的藥品或其他物料。

       定義連續制造工藝的批次比在批次生產(chǎn)工藝中有更多的選擇，因為有許多可接受的法規方法。運行過(guò)程中批量大小的靈活性是連續制造的一個(gè)重要優(yōu)勢，它使每個(gè)批大小能夠及時(shí)變化以支持訂單供應鏈策略。任何單個(gè)運行的批大小都可以在該運行開(kāi)始之前指定。

       受質(zhì)量處置決策影響的物料數量可以定義為：

       o在兩個(gè)特定的時(shí)間內從生產(chǎn)過(guò)程中釋放出來(lái)的所有物料(不論生產(chǎn)的物料數量)。

       o生產(chǎn)的特定數量的物料(無(wú)論所用時(shí)間)。

       o在兩個(gè)特定的工藝事件(例如，特定的工藝條件)之間產(chǎn)生的所有物料。

       o所有"有意"包含特定批次或數量的特定輸入物料。

       o以及申請人認為合理的其他情況(例如，由一袋藥物制成的產(chǎn)品數量，或x kg/h)

       連續工藝可以在沒(méi)有預先定義的運行時(shí)間的情況下運行，在該工藝的運行過(guò)程中，根據科學(xué)和風(fēng)險原則（例如，在某一時(shí)間生產(chǎn)的任何實(shí)體，或包含某一批起始材料）以靈活的方式定義產(chǎn)品數量，并且服從處置決策。

       這些決策需要在任何生產(chǎn)運行開(kāi)始之前作出，但將為不斷變化的市場(chǎng)需求提供更大的靈活性。

       根據批次的定義，只要充分評估運行時(shí)間問(wèn)題（如物料堆積、熱量產(chǎn)生等）并降低風(fēng)險，并在驗證生命周期中由申請人的質(zhì)量體系控制進(jìn)行評估，連續工藝批次大小將不受試驗/生物批次規則的10倍大小的限制，因為更相關(guān)的參數是流速，通常為kg/h，而不是每批次的kg數。批次大小可注冊為單個(gè)值、經(jīng)驗證的可接受范圍（如最小和值）或設計空間，包括兩個(gè)或多個(gè)參數（如速率和時(shí)間）。

       在PRA或設計空間內的變動(dòng)不會(huì )被視為變更。隨著(zhù)得到的更多的經(jīng)驗和數據，在產(chǎn)品生命周期的后期，變動(dòng)可能會(huì )超出范圍。監管機構的通知將遵循與CPP、PAR、NORS或設計空間相同的指導原則，這取決于如何對批量大小定義進(jìn)行分類(lèi)。

       對于上市后的變更，批量的減少不應要求與運行時(shí)間延長(cháng)一樣多的信息，因為運行時(shí)間縮短，諸如物料堆積、熱量生成等問(wèn)題的重要性會(huì )降低。但是，運行時(shí)間縮短可能會(huì )影響采樣計劃和生成的數據總量。

       應利用為確定批量大小/持續時(shí)間變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響而進(jìn)行的風(fēng)險評估來(lái)證明報告類(lèi)別的合理性。

       中控中的廣泛監控對產(chǎn)品質(zhì)量提供了高度的信心。證明產(chǎn)品質(zhì)量對批量/運行時(shí)間擴展是可接受的，應為將來(lái)的使用提供理由。

       質(zhì)量體系中包含的工藝驗證策略應根據法規文件中的定義以及證明連續工藝能夠持續交付高質(zhì)量產(chǎn)品的方法，概述已驗證工藝的邊界。根據所選的批定義，活動(dòng)的長(cháng)度可以是靈活的、非規定性的。只要保持工藝的控制狀態(tài)，批次的持續時(shí)間可能不重要。工藝運行的最長(cháng)時(shí)間可以通過(guò)監控特定產(chǎn)品屬性或工藝參數來(lái)確定，而不是通過(guò)驗證運行時(shí)間單一固定的長(cháng)度或范圍來(lái)確定。

       2.2.3.過(guò)程監控和控制

       根據ICH Q10，控制策略是一組計劃好的控制手段的組合，源于對當前產(chǎn)品和工藝的理解，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可以包括與藥物和成品物料和組分、設施和設備操作條件、中間控制、成品標準以及相關(guān)的監測和控制方法和頻率相關(guān)的參數和屬性。

       連續制造系統的集成特性為使用中間監控提供了更多的機會(huì )。與批次工藝相比，中間控制在連續工藝中可能扮演更大的角色，因為單元操作之間沒(méi)有停頓，因此從效率和法規遵從性的角度來(lái)看，需要一個(gè)自動(dòng)化的中間測定、控制和行動(dòng)計劃。

       可以對固體制劑藥物連續制造工藝的控制策略進(jìn)行設計，以根據工藝、設備條件、進(jìn)料原材料或環(huán)境因素隨時(shí)間的潛在變化，來(lái)控制產(chǎn)品質(zhì)量?？刂撇呗缘膶?shí)現通?？梢苑譃槿齻€(gè)層次，它們具有不同的復雜性和健壯性/靈活性。參見(jiàn)Sau L. Lee等。在實(shí)踐中，控制策略可能包含這三個(gè)層次的所有元素。在任何情況下，都必須減輕和控制質(zhì)量風(fēng)險。

       采用由特定加工設備組成的特定生產(chǎn)配置，在確保制造合格產(chǎn)品所需的范圍內操作，選擇性使用傳感和閉環(huán)控制配置，以保持產(chǎn)品處于適當的動(dòng)態(tài)控制狀態(tài)，可能構成既定條件的要素，只要FDA批準時(shí)的工藝理解的狀態(tài)表明這些條件被認為是確保產(chǎn)品質(zhì)量合格的必要條件。在既定的操作范圍內對特定工藝參數值的更改并不構成對既定條件的更改，因為它們是實(shí)現閉環(huán)控制策略的內在要求。

       2.2.4.數據存儲和處理

       連續制造系統會(huì )比批次制造系統創(chuàng )建更多的數據。從運營(yíng)的角度來(lái)看，這既是機遇也是挑戰。增加數據存取可更多地利用統計決定，從而可進(jìn)行更具代表性的抽樣和報告。

       但是，隨著(zhù)數據量的增加，必須在設計和確定哪些信息是內部記錄/報告系統的一部分、記錄數據必須保存多長(cháng)時(shí)間以及以何種形式保存等方面作出決定。對于大量的數據，會(huì )有虛假的數據點(diǎn)，必須以適當的統計支持方式理解和處理。

       2.2.5.工藝建模

       與批次生產(chǎn)系統相比，連續生產(chǎn)系統更易于建模。

       模型試圖從單元操作中預測輸出屬性，并將其作為輸入物料特性和工藝參數的函數。模型可以預測穩態(tài)輸出，或者更有用的預測單元操作對輸入物料或加工條件變化的動(dòng)態(tài)響應。該模型還可用于預測物料性能、工藝參數等的瞬態(tài)變化。

       單個(gè)單元操作的模型可以組合成多個(gè)單元操作甚至整個(gè)制造系統的"流程圖"模型，包括本地和分布式控制系統的影響。這種集成模型實(shí)際上對設計、調整和優(yōu)化控制系統很有用。

       這些模型，一旦通過(guò)與實(shí)驗數據的比較得到適當的驗證，就可以用來(lái)檢驗系統相對于瞬態(tài)的穩健性，無(wú)論是單獨的還是組合的。模型所支持的處理擾動(dòng)的策略可以包括實(shí)施控制策略，以減輕瞬態(tài)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及使用模型預測何時(shí)應將故障產(chǎn)品排除在輸出流之外。

       一個(gè)經(jīng)過(guò)實(shí)驗驗證的模型可以作為公司建立制造系統穩健性和可靠性策略的一部分。

       3.連續固體口服制劑生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)收集和取樣

       3.1.產(chǎn)品測試和放行的策略

       3.1.1.可接受標準

       一般來(lái)說(shuō)，除非特殊情況需要，否則使用連續系統生產(chǎn)的藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)的驗收標準不一定與用于批次工藝的標準不同。與傳統的批次工藝一樣，對于連續生產(chǎn)的工藝驗證和常規放行可以建立不同的標準。工藝確認(第二階段)標準應提供高水平的保證，確保相關(guān)標準或藥典標準能夠在商業(yè)生產(chǎn)之前得到滿(mǎn)足，如FDA工藝驗證指南:一般原則和實(shí)踐中所述。由于在工藝驗證過(guò)程中要實(shí)現的目標不同，在持續過(guò)程驗證(階段3)和常規放行過(guò)程中采樣計劃可能存在差異。

       3.1.2. 連續制造工藝相關(guān)的產(chǎn)品測試和放行的取樣計劃考慮

       對于均勻性測試(例如，含量均勻性)，任何抽樣計劃的目標都應該是確保放行數據具有代表性，確保所處理物料的均勻性。

       雖然產(chǎn)品放行測試的取樣計劃是確保批次具有可接受的一致特性的一個(gè)重要要素，但其他要素也可用于連續制造，以確保批次具有可接受的一致特性（例如，工藝參數監測數據分析、采用光譜或非光譜技術(shù)對過(guò)程中材料屬性進(jìn)行監測）。

       對于第一階段（工藝設計）、第二階段（工藝確認）和第三階段（持續工藝驗證），使用不同的抽樣計劃是可以接受的，因為不同階段的試驗目標不同。取樣計劃可以考慮物料和工藝風(fēng)險評估以及工藝動(dòng)力學(xué)、工藝理解和工藝能力。

       早期臨床試驗材料生產(chǎn)的取樣計劃可能不同于后期生產(chǎn)，這取決于工藝理解和在線(xiàn)/在線(xiàn)PAT模型(包括光譜和非光譜傳感器數據)的可用性。

       固體制劑連續制造工藝的取樣計劃應概述取樣頻率和從每個(gè)給定取樣點(diǎn)采集和/或測試的樣品數量。從取樣計劃收集的數據將根據預先規定的驗收標準進(jìn)行評估。取樣計劃的頻率/分層可根據時(shí)間或體積確定。

       在適用的情況下，與傳統計劃（指的是傳統的取樣規則，也稱(chēng)為大n計劃）相比，生成和使用大量（即10倍）數據的抽樣計劃可能需要不同于傳統計劃的統計標準。這樣"大n"計劃能夠以更大的統計置信度檢測出有缺陷的產(chǎn)品。因此，這些計劃可能允許更大的RSD標準，因為標準偏差的估計包含較少的不確定性。相反，與傳統計劃相比，"大n"計劃在任何給定時(shí)間間隔外檢測單個(gè)值的概率更大，這不是因為產(chǎn)品質(zhì)量差，而是因為它們收集了更多的樣本。因此，大n"計劃抽樣計劃必須完全基于平均值和標準差的標準（即置信區間標準），而不需要絕對區間。

       但是，應該注意的是，也可以采用絕對間隔(例如75-125%)來(lái)加強控制策略，以防止劑量單位中藥物含量極低或很高。

       3.1.3.實(shí)時(shí)放行測試注意事項

       實(shí)時(shí)放行測試(RTRT)是"基于工藝數據評估和確保工藝過(guò)程中和/或最終產(chǎn)品質(zhì)量的能力，這些數據通常包括測量的物料屬性和工藝控制的有效組合"。

       雖然連續制造不需要實(shí)施RTRT方法，但使用質(zhì)量源于設計的方法開(kāi)發(fā)合適的藥品，采用連續工藝可以更有效、更高效地實(shí)現。通常，與批處理工藝相比，能夠通過(guò)相互聯(lián)系的單元操作進(jìn)行多個(gè)快速的工藝變更，可以更有效地使用物料，易于實(shí)現設計的實(shí)驗。此外，連續加工方法允許從采用PAT方法校準和驗證的實(shí)驗設計（DOE）中實(shí)時(shí)生成實(shí)驗樣品（片劑）。從豐富的數據集之中獲得的結果知識可以通過(guò)開(kāi)發(fā)預測性CQA模型或與直接在線(xiàn)/在線(xiàn)測量物料中間屬性相結合，使人們對設計空間和關(guān)鍵工藝參數（CPP）相互作用有更大的過(guò)程理解，這更適合RTRT方法。例如：用于片劑或混合原料藥濃度的近紅外光譜（NIR）與自動(dòng)片劑重量測量相關(guān)聯(lián)，用于實(shí)時(shí)分析鑒別、含量均勻性和含量測定。

       應該補充的是，一些中間控制（IPC）可能不是RTRT的一部分；但是，非RTRT IPC的性能可能需要從風(fēng)險評估的角度考慮，作為RTRT控制的操作偏差或停機時(shí)間的緩解措施（例如NIR維護）。

       3.2.不合格物料的產(chǎn)品收集/隔離方法

       連續制造中，通過(guò)進(jìn)一步地監測和控制，可以將可能無(wú)法接受的產(chǎn)品從最終收集流中轉移出來(lái)。這與光譜或非光譜PAT(可能與RTRT)的使用以及控制策略密切相關(guān)，在第二階段工藝確認期間，在第三階段持續工藝驗證之前，可以建立描述何時(shí)收集和何時(shí)轉移產(chǎn)品的程序。

       在適當的時(shí)候，還可以在第二階段工藝確認過(guò)程中考慮處理不符合趨勢(而不是不合標準)的產(chǎn)品的程序，以及相關(guān)的非在線(xiàn)取樣策略。此外，還應確定在生產(chǎn)過(guò)程中應對工藝異常的收集標準的考慮因素。

       根據工藝異常的嚴重程度和對連續制造單元中分散/停留時(shí)間分布的理解，此類(lèi)工藝異?？赡軐е略黾映闃?測試計劃，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。但是，如果工藝異常足夠嚴重(嚴重程度和/或持續時(shí)間)，以至于預期會(huì )導致產(chǎn)品不符合收集標準，則可能會(huì )對相關(guān)的一些批次進(jìn)行隔離和/或拒收。

       對整個(gè)停留時(shí)間分布的評估，以及對系統中提取點(diǎn)之間瞬態(tài)傳播的理解，對于證明由于意外事件或瞬態(tài)而處于危險中的物質(zhì)數量是很重要的。

       雖然產(chǎn)品收集標準啟動(dòng)/關(guān)閉可以指產(chǎn)品效力和/或與連續制造的一致性,可能是期望產(chǎn)品收集開(kāi)始時(shí)遵循的方法類(lèi)似于批次生產(chǎn)(壓片操作是連續的，通過(guò)設計)壓片啟動(dòng)程序已建立的方法?？刂撇呗钥梢蕴岢霾⒆C明產(chǎn)品收集標準，這些標準可以建立在實(shí)際的在線(xiàn)/在線(xiàn)CQAs測量或相關(guān)CQAs的替代測量之上，也可以建立在適當的設備設計和工藝理解/工藝建模之上。

       4.適用于固體制劑連續制造現有的指南和標準

       盡管存在顯著(zhù)的差異，但為批次生產(chǎn)過(guò)程編寫(xiě)的現有指導文件的許多元素都可以與連續制造工藝相關(guān)。

       ASTM E2968-14，連續加工在制藥工業(yè)中的應用標準指南，包含了連續制造元素的全面信息。本文件可能是關(guān)于藥品連續生產(chǎn)的最新、簡(jiǎn)明和相關(guān)的信息。

       ASTM E2587 -在統計工藝控制中使用控制圖的標準操作規程包含非常有用的控制圖應用指南，以幫助解釋穩態(tài)數據。

       ASTM E2281 -工藝和測量能力指數的標準實(shí)踐，包含了如何評估工藝性能的指南，相對于適當的限度計算風(fēng)險并告知下游控制策略的選擇。

       適用的FDA指導文件包括：

       PAT -(1)創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架，

       (2)口服藥物產(chǎn)品的BA和BE研究-一般考慮，

       (3)工藝驗證：一般原則和實(shí)踐

       (4)藥品化學(xué)、制造和控制信息。

       本文件其他各節已酌情提到這些問(wèn)題。

       許多ICH質(zhì)量指南文件的某些方面也適用于連續制造，因為基準質(zhì)量標準保持不變，無(wú)論生產(chǎn)過(guò)程的類(lèi)型如何。所有Q3B到Q3D均適用于連續制造工藝。Q3D的風(fēng)險評估方法可能需要考慮藥物加工過(guò)程中元素雜質(zhì)隨時(shí)間增長(cháng)的任何可能性。產(chǎn)品必須符合ICH Q6A《新藥和新制劑化學(xué)物質(zhì)檢測程序和驗收標準》中規定的要求。對于連續制造工藝，可以允許周期性或跳躍性測試、參數放行和中控測試部分。應通過(guò)持續生產(chǎn)促進(jìn)采用中控屬性的監控來(lái)代替最終產(chǎn)品測試。

       ICH Q8（R2）藥物開(kāi)發(fā)的編寫(xiě)水平允許其應用于連續制造工藝。它強調以科學(xué)和基于風(fēng)險的整體方法來(lái)實(shí)現增強產(chǎn)品和工藝理解和控制策略。ICH Q8（R2）還提到了先進(jìn)的控制系統和建模，以及監管靈活性（設計空間）?？捎糜谶B續制造的廣泛的工藝監控/反饋系統有可能實(shí)施控制策略，這些控制策略較少地基于參數，而更多地基于連續質(zhì)量監控。重要的是，依靠對工藝參數的控制不會(huì )妨礙這些替代控制策略方法的實(shí)施。

       ICH Q9中定義的風(fēng)險評估方法可直接應用于連續制造。連續制造工藝和控制策略的復雜性越高（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的潛在變量越多），風(fēng)險評估的規模就越大。ICH Q10（藥物質(zhì)量體系）也適用于連續制造，盡管它可能需要修改以適應先進(jìn)的控制策略和連續制造系統生成的大量數據。

       包含可用于連續加工元素的其他ASTM標準，包括E2363制藥工業(yè)過(guò)程分析技術(shù)術(shù)語(yǔ)、E2475制藥生產(chǎn)和控制工藝理解指南、E2537制藥和生物制藥生產(chǎn)連續質(zhì)量驗證應用指南、E2898 PAT應用分析方法風(fēng)險驗證指南。

       穩定性

       ICH Q1A（R2）新藥和制劑的穩定性測試適用于連續制造工藝。但是，確定主要穩定性批次的數量和大小可能與本文件中的建議方法不一致。例如，連續加工的批量大小應該是靈活的。因此，1/10的比例意味著(zhù)什么？最長(cháng)運行時(shí)間或數量的十分之一？此外，從一個(gè)較長(cháng)批次中獲得的信息，在該批次中可能有多個(gè)啟動(dòng)和關(guān)閉，以及熱量生成和剩余材料積聚，可能優(yōu)于或不優(yōu)于從三個(gè)小規模（1/10）批次中獲得的信息。

       其他ICH穩定性指導文件要素:ICH Q1B穩定性試驗:新藥及制劑的光穩定性試驗;ICH Q1C ICH新藥和新制劑穩定性試驗指南附件新劑型穩定性試驗；ICH Q1D新藥及新制劑穩定性試驗的框架和矩陣設計；以及ICH Q1E穩定性數據的評價(jià)，也適用于連續制造。

       5.連續制造貫穿產(chǎn)品生命周期的申請

       5.1.新的化學(xué)實(shí)體- IND

       連續生產(chǎn)可用于新藥的開(kāi)發(fā)，包括臨床用產(chǎn)品的生產(chǎn)。IND中包含的信息量將比NDA中包含的信息量更少，也不像NDA中包含的信息量那么全面。隨著(zhù)藥物進(jìn)程從I期臨床試驗發(fā)展到III期臨床試驗，并獲得額外的工藝知識，隨后對IND的更新將包含更詳細的信息。

       IPC和放行測試的工藝知識、控制和驗收標準應是階段性的。對于II期臨床試驗和III期臨床試驗階段臨床用品的生產(chǎn)，應對中控模型（如混合物的近紅外光譜（NIR））的準備/驗證水平的期望進(jìn)行調整，因為化學(xué)計量學(xué)很可能會(huì )隨著(zhù)配方和制造工藝而發(fā)展。雖然可以收集PAT信息，但批次放行可能會(huì )通過(guò)傳統的取樣和分析程序，直到現代分析方法得到驗證，并且可以為物料可追溯性等開(kāi)發(fā)工藝模型。cGMPs將適用于連續制造應用的所有階段。

       5.2.新的化學(xué)實(shí)體- NDA

       批次制造工藝和連續制造工藝提交的要求基本相同。區別在于滿(mǎn)足這些要求的方式。

       在第一階段工藝驗證階段進(jìn)行的首項活動(dòng)之一:工藝設計，無(wú)論開(kāi)發(fā)的是批次制造工藝還是連續制造工藝，都是為產(chǎn)品創(chuàng )建質(zhì)量目標產(chǎn)品概要(QTPP)， QTPP定義了劑型必須具備的性能特征和特性。進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定QTPP中列出的可能影響CQAs的潛在工藝參數。

       進(jìn)行實(shí)驗，確定CPPs和CQAs(包括中控/放行測試的操作范圍和驗收標準)?；蛘?，確定質(zhì)量屬性和工藝參數之間的關(guān)系，并開(kāi)發(fā)適當的控制循環(huán)來(lái)維護該質(zhì)量屬性。研發(fā)工藝中的RTRT方法，可能不適用于第1階段的批次放行。因此，批次放行通常會(huì )通過(guò)傳統的取樣和離線(xiàn)測試。在第1階段獲得的配方和工藝知識用于定義控制策略，該控制策略用于確定在第2階段將使用的商業(yè)批生產(chǎn)工藝和控制。

       第二階段:工藝確認，是對第一階段工藝設計進(jìn)行評估，并確定其是否能夠重復進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)。此時(shí)，RTRT方法用于批次放行可能已開(kāi)發(fā)成熟，也可能還不夠成熟。

       一旦第二階段:工藝確認被證實(shí)，產(chǎn)品就進(jìn)入了驗證的最后階段，第三階段:持續的工藝驗證。

       5.2.1.模塊 3.2.P 制劑

       模塊 3.2.P制劑列出了NDA制劑部分必須包含的必要信息。雖然最初是為批次工藝編寫(xiě)的，但CTD中所述的大多數信息和概念也適用于連續制造工藝。因此，在編寫(xiě)模塊3.2.P制劑時(shí)，可以使用現有的CTD格式(稍加調整)對藥品連續生產(chǎn)工藝進(jìn)行提交。下面對模塊3.2.P中包含的每個(gè)部分給予高級評估。

       3.2.P.1部分適用于藥品連續制造工藝中調整少(如有)的情況。對于可購買(mǎi)多個(gè)等級的輔料，輔料的具體等級可在成分表中列出。

       3.2.P.2.1部分制劑的組分，應適用于固體制劑藥物連續制造工藝有很少(如果有)調整。本部分包含原料藥(3.2.P.2.1.1原料藥)和輔料(3.2.P.2.1.2輔料)的信息。除了通常提供用于批次工藝的原料藥和輔料的信息外，還可以在本節中描述用于允許連續生產(chǎn)的原料藥和輔料的任何特定物料屬性。

       3.2.P.2.2.1部分處方開(kāi)發(fā)，也適用于固體制劑藥物連續制造工藝有很少(如果有)調整。由于連續制造工藝可能與批次制造工藝對物料性能的依賴(lài)不同，本節將重點(diǎn)討論如何選擇某些等級的輔料來(lái)確?？芍圃煨?。將適當的物料屬性描述作為開(kāi)發(fā)部分的一部分是一種很好的實(shí)踐?？梢杂懻撛陂_(kāi)發(fā)過(guò)程中對配方的變化，直至商業(yè)化配方。劑型所選成分的選擇和理由，藥物或輔料的關(guān)鍵物料屬性（CMA），以及它們如何影響可制造性、性能或穩定性，可能適用于固體制劑連續制造工藝。如果連續制造工藝正在取代批次工藝，則可能需要證明批次工藝和連續制造工藝的生物利用度和生物等效性。批量大小的定義可以使用第2.2.2節中討論的任何概念或滿(mǎn)足相關(guān)法律、法規的其他方法來(lái)實(shí)現。應允許靈活的批量大小。也可能需要對批次（批次的一部分）進(jìn)行定義，尤其是對非常長(cháng)的部分進(jìn)行分段。

       3.2.p.2.3部分"制造工藝開(kāi)發(fā)"的目的，在批次和連續制造工藝中保持不變：提供工藝開(kāi)發(fā)數據，證明過(guò)程是可靠的、受控的，能夠生產(chǎn)安全有效的產(chǎn)品。一些連續制造可能有所不同的領(lǐng)域包括：

       -工藝參數操作范圍的可接受范圍也可能需要解決停留時(shí)間

       o-控制狀態(tài)-何時(shí)滿(mǎn)足；您如何確保工藝保持；如果工藝失控會(huì )發(fā)生什么（轉移；如何檢測以及有多少/在哪個(gè)點(diǎn)之間）。

       o-IPC/分布式控制系統（DCS）-PAT可與IPC/DCS一起使用；

       反饋/前饋、模型開(kāi)發(fā)和維護；采樣間隔以及與停留時(shí)間和返混的關(guān)系。

       o-批次放大-運行時(shí)間更長(cháng)、不同的生產(chǎn)量或尺寸不同的設備

       o-模型-討論不用于放行的工藝模型和化學(xué)計量學(xué)模型。

       3.2.P.2.5部分微生物屬性，應適用于持續制造工藝。清潔程序和清潔頻率應在PQS中加以描述。

       3.2.P.3.2部分"批處方"，需要針對連續制造工藝進(jìn)行調整。盡管連續制造工藝的劑量單位處方可能不會(huì )與批次生產(chǎn)工藝的劑量單位配方不同，但連續制造工藝的批量大小不同，因此批處方會(huì )不同。此外，批量大小可表示為速率（例如，40 kg/h）的函數，而不是質(zhì)量（例如，400 kg）。允許批量大小的靈活性，并有理由。本節可以鏈接到批和批次的描述。

       3.2.P.3.3，制造工藝和工藝控制的描述，與批次工藝對應物具有相同的用途，盡管它將進(jìn)行調整以適應連續制造工藝、設備和監控。它可以包括一個(gè)流程圖，其中包含按順序的生產(chǎn)步驟以及在每個(gè)步驟中實(shí)施的IPC。對于2級和3級控制策略，應描述CPP的操作范圍（NORS、PAR、設計空間）和非關(guān)鍵工藝參數的PAR。對于1級控制策略，本節還可以描述質(zhì)量屬性的目標和范圍，以及控制這些屬性的工藝參數。這可以代替傳統的CPP/PAR方法。生產(chǎn)描述將包括不同設備的操作參數（例如失重式喂料器）以及用于描述設計空間的模型。

       3.2.p.3.5部分工藝驗證和/或評估，可根據2011年1月FDA工業(yè)指南-工藝驗證：一般原則和實(shí)踐進(jìn)行。本指南文件確定的所有三個(gè)驗證階段（第一階段：工藝設計、

       第2階段：工藝確認、第3階段：持續工藝驗證）可應用于藥品連續制造工藝的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       但是，應該認識到，生產(chǎn)合格物料時(shí)，連續工藝在控制狀態(tài)下運行，而不像傳統的批次加工，每一批在時(shí)間上不斷變化。因此，工藝應在（或接近）穩定狀態(tài)下持續驗證。

       3.2.p.4部分輔料控制，適用于藥品連續制造工藝?？赡苄枰黾虞o料特性的鑒別，以確保它們具有連續制造工藝所需的物料屬性，落在規定的設計空間內。超出藥典專(zhuān)論及其對照范圍的必要等級和物料屬性可在本節討論。

       3.2.P.5.1部分成品放行標準，批次生產(chǎn)或連續生產(chǎn)的產(chǎn)品都有要求。批次生產(chǎn)和連續生產(chǎn)之間的差異可能在于可用于證明符合這些標準的測試方法和驗收標準。由于連續制造工藝的監測/取樣/分析水平可能會(huì )更高，因此這種通過(guò)連續制造增強的工藝監測和控制有助于使用RTRT和/或大N方法，而不是傳統的最終產(chǎn)品測試取樣和分析技術(shù)。RTRT可利用基于統計的抽樣計劃和驗收標準（包括大N驗收標準）收集的信息。滿(mǎn)足這些標準將確保符合標準中列出的試驗（例如，USP<905>劑量單位的均勻性）。

       3.2.P.5.2部分分析方法，適用于藥品連續制造工藝，盡管它的重點(diǎn)可能從實(shí)驗室分析技術(shù)（如高效液相色譜法）轉移到在線(xiàn)方法（如近紅外光譜法）。如果實(shí)驗室分析技術(shù)用于離線(xiàn)IPC和放行測試，那么這一部分應該不會(huì )改變太多。

       但是，如果批次放行使用PAT方法，那么本節的內容將類(lèi)似于使用RTRT的產(chǎn)品編寫(xiě)的內容。用于放行的化學(xué)計量學(xué)模型將包含在本節中。本節中包含的模型校準、驗證和維護信息量必須與PQS中提供的信息平衡。換言之，CTD中需要多少信息，而PQS中就可以處理多少信息。

       3.2.P.5.3部分分析方法驗證，適用于藥品連續制造工藝，旨在確保分析方法具有可重復性、穩健性和準確性等。當前實(shí)施PAT程序所用的指南文件和方法可作為本節的示例。

       3.2.P.5.4部分：批次分析，適用于固體制劑連續制造工藝，盡管從高級控制系統報告的數據量要比用于傳統分析的數據量大得多。

       3.2.P.5.5部分：雜質(zhì)的鑒定，發(fā)起人將需要證明沒(méi)有生成新的雜質(zhì)或沒(méi)有生成比現有雜質(zhì)更高水平的雜質(zhì)（例如，證明連續制造工藝中的產(chǎn)熱或其他環(huán)境條件變化等因素不會(huì )導致穩定性問(wèn)題，特別是對于生產(chǎn)持續時(shí)間的延長(cháng)）。

       3.2.P.8部分穩定性，適用于連續制造工藝。

       然而，用于穩定性方面的批量大小的傳統描述需要適應靈活的批量大小。

       6.上市后變更

       6.1.支持上市后變更的持續生產(chǎn)的關(guān)鍵要素

       根據ICH Q8（R2）、Q9和Q10指南文件，預計將采用QBD原則開(kāi)發(fā)連續制造工藝。這些指導文件適用于連續生產(chǎn)，并確?；陲L(fēng)險和科學(xué)的質(zhì)量方法，鼓勵在產(chǎn)品生命周期中持續改進(jìn)。

       使用連續制造的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)將更加強調了解關(guān)鍵變量（如原材料屬性）和工藝參數之間的相互作用，并確定不影響產(chǎn)品質(zhì)量的每個(gè)參數的允許可變性?？赡懿恍枰獮樗泄に噮到⒃O計空間，但應確定和理解配方和工藝固有的關(guān)鍵可變性來(lái)源，以告知如何在常規生產(chǎn)過(guò)程中對其進(jìn)行管理。

       對連續制造工藝制定的控制策略將基于經(jīng)驗數據、工藝模型和中控PAT數據的綜合。這將確保對關(guān)鍵變量進(jìn)行識別、監控和控制，以確保在規定范圍內生產(chǎn)具有統一特性和質(zhì)量的物料。PAT（包括軟測量技術(shù)）是連續制造的一個(gè)組成部分，提供對關(guān)鍵屬性的及時(shí)測量或代替關(guān)鍵屬性，并促進(jìn)對制造工藝的科學(xué)理解。所用的實(shí)時(shí)連續監控支持持續改進(jìn)，并可用于上市后變更。

       6.2.上市后變更的重點(diǎn)領(lǐng)域

       6.2.1.連續制造工藝上市后的變更

       以下是隨著(zhù)時(shí)間的推移，隨著(zhù)連續制造工藝經(jīng)驗的積累，預計會(huì )發(fā)生的變更的例子。

       o批量增加超過(guò)最初驗證的數量。

       o初始設計空間內/外工藝參數的變化

       o中間控制的變更或刪除的變更（例如，將合成的RTD模型轉換為采用NIR模型和RTD模型進(jìn)行合成的冗余控制）

       o放行測試策略的變更（例如，對混合物進(jìn)行分析檢測變更為對最終產(chǎn)品進(jìn)行分析檢測）

       o輔料（等級、供應商）、API標準的變更

       o可移植性

       o使用相同（或技術(shù)兼容）的設備鏈的場(chǎng)地變更

       o在同一設施中增加另一個(gè)相同的設備鏈

       o不同鏈之間--鏈等效標準

       根據FDA批準時(shí)所達到的工藝理解水平，上面列出的一些預期變更以及其他類(lèi)似性質(zhì)的變更可能構成既定條件的要素，而其中一些可能不需要描述既定條件。由于開(kāi)發(fā)和制造過(guò)程中連續工藝產(chǎn)生的大量信息，企業(yè)很可能相對較快地獲得大量經(jīng)驗，從而導致傳感和控制策略的快速優(yōu)化。同樣，隨著(zhù)該領(lǐng)域的發(fā)展，越來(lái)越多的關(guān)于不同類(lèi)型產(chǎn)品和工藝的傳感和控制要求以及各種版本的類(lèi)似設備的相對性能能力的數據可用，上面列出的一些預期變更可能成為常規變更，而不是對既定條件的變更。

       6.2.2.從批準的批處理工藝變更為連續工藝

       變更的類(lèi)型和程度以及化合物的風(fēng)險概況將決定可以利用來(lái)自批次工藝多少數據，以及需要哪些額外研究來(lái)支持從批次生產(chǎn)工藝到連續生產(chǎn)工藝的這一變更。如果產(chǎn)品成分、制造工藝和批次工藝的標準沒(méi)有變更或只有極小的變更，則可以利用批次工藝的穩定性數據等信息來(lái)支持連續制造的產(chǎn)品的保質(zhì)期。如果處方變更很小，并且體外性能清楚且令人信服地證明產(chǎn)品性能可能不受影響時(shí)，生物豁免可能是合適的。兩種制造方法之間的詳細工藝和質(zhì)量比較將對差異進(jìn)行描述，并指導風(fēng)險評估和所需數據的制定，以支持從批次制造工藝過(guò)渡到連續的制造工藝。產(chǎn)品放行和工藝控制要求對于連續制造來(lái)說(shuō)預計會(huì )有顯著(zhù)的不同，特別是如果批準的產(chǎn)品是通過(guò)傳統測試放行的，并且過(guò)程控制很少。

       6.2.3.開(kāi)發(fā)過(guò)程中的變更-批次工藝到連續工藝

       在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，從批次工藝過(guò)渡到連續工藝的決定可能發(fā)生在關(guān)鍵臨床數據生成之前或之后。如果沒(méi)有產(chǎn)生關(guān)鍵的臨床數據，也沒(méi)有進(jìn)行正式的穩定性研究，則可以通過(guò)體外相似度或生物等效性研究來(lái)架起批次和連續工藝之間的橋梁。然而，如果通過(guò)批次工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品獲得了關(guān)鍵的臨床數據，則連接到連續生產(chǎn)工藝將需要廣泛的體外特性，在某些情況下，可能需要進(jìn)行體內研究。

       6.3.風(fēng)險評估

       藥品連續制造工藝可以使用ICH Q8 (R2)、Q9和Q10指南文件中概述的原則來(lái)開(kāi)發(fā)。這種方法將確保適當地識別、確定和減輕風(fēng)險。風(fēng)險評估，基于先前的知識和對輸入物料性能、設備、工藝和環(huán)境因素之間關(guān)系的深入理解，將告知產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全和有效性的變化的影響。從持續監測生產(chǎn)參數和持續驗證計劃中獲得的大量數據將是評估產(chǎn)品質(zhì)量變化風(fēng)險的寶貴資源。

       還可以進(jìn)行其他研究，以進(jìn)一步了解確定的風(fēng)險或減輕風(fēng)險。在變更的實(shí)施過(guò)程中，可能會(huì )建議進(jìn)行額外的測試，以確保對已批準流程的變更已被很好地理解和控制。

       6.4.提交要求

       現有的變更通知類(lèi)別（PAS、CBE-30、CBE-0、AR）可用于藥品連續制造的上市后變更的提交。風(fēng)險分類(lèi)將通知變更通知類(lèi)別，風(fēng)險評估中的信息可用于證明所選的提交方式的合理性。

       總結

       可以說(shuō)，上面這份指南盡管只提到口服固體制劑的連續制造的管理期望和法規要求，但是也從生命周期的各個(gè)階段，把歐美制藥行業(yè)對藥品連續制造的全景進(jìn)行了細致描述。希望此指南可以對困擾中的中國制藥同仁提供有益的幫助。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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