在過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，制藥行業(yè)以嚴格監管和法規要求過(guò)于保守而被行業(yè)所詬病。甚至有專(zhuān)家斷言-制藥行業(yè)是21世紀最缺乏創(chuàng )新性的行業(yè)之一。想一想，制藥行業(yè)承擔著(zhù)為全人類(lèi)提供醫療保健產(chǎn)品的重任，卻得到這樣的評價(jià)，委實(shí)有些讓人吃驚。在過(guò)去一段時(shí)間，美國FDA陸續推出連續制造（CM）的概念，并鼓勵一些領(lǐng)先企業(yè)申請試點(diǎn)。對于中國制藥行業(yè)，也被高昂的制造成本所困擾，對于大洋彼岸的試點(diǎn)進(jìn)展很是關(guān)心。
但是制藥行業(yè)的自身特點(diǎn)，如果沒(méi)有官方權威法規或者指南來(lái)規范如何做，各國制藥行業(yè)面對CM引發(fā)的思考還停留在理想中，距離實(shí)踐還是有很長(cháng)距離的。在2019年2月26日，FDA頒布了涉及CM的關(guān)鍵指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，必將對此話(huà)題的推動(dòng)起到巨大作用。
筆者深夜加班，對此指南主要內容和要點(diǎn)給各位制藥同仁介紹一二。
指南分為六部分，分別是介紹、背景、質(zhì)量考慮、申報文件中的信息位置、定義、參考文獻等。根據內容可以判斷，第三部分質(zhì)量考慮是指南主體部分，下面將重點(diǎn)介紹這部分。
指南第三部分分為7個(gè)小章節，依次是連續制造的關(guān)鍵概念、控制策略、工藝驗證、制藥質(zhì)量系統的額外考慮、工藝放大、穩定性要求、現有批次管理到連續制造的橋接處理等。
章節1：在這部分，指南提到一個(gè)關(guān)鍵概念---工藝動(dòng)態(tài)性。CM不同于傳統的批次生產(chǎn)，在CM中，生產(chǎn)工藝一直處于動(dòng)態(tài)變化中。工藝動(dòng)態(tài)性的理解，包括：物料輸入的屬性是變化的，例如效價(jià)、流動(dòng)性質(zhì)等；工藝條件不是一成不變的，而是變化的；還需要考慮設備元素。為了對連續制造的工藝實(shí)現可控，所有材料性質(zhì)應該被保留以便于后面的追溯。
另外是關(guān)于批次定義的確定。FDA指南確認，目前法規上面的批次定義對于連續制造是適用的。并且專(zhuān)門(mén)提到，基于不同時(shí)間段劃分批次的方法，必須建立物料性質(zhì)和批次的關(guān)聯(lián)關(guān)系。
章節2：控制策略?？梢哉f(shuō)，為了實(shí)現連續制造，這部分內容是最關(guān)鍵的。在這里，FDA指南提到如下控制策略可以采用：輸入物料性質(zhì)控制、工藝監控和控制、物料分流（用于出現偏差時(shí)的處理）、實(shí)時(shí)放行測試、質(zhì)量標準、設備參數控制、系統整合數據處理和管理。
章節3：工藝驗證。在這部分，FDA指南引用了2011年FDA工藝驗證的概念，將工藝驗證分為三個(gè)階段，分別是：工藝設計、工藝性能確認和持續工藝確認。
章節4：制藥質(zhì)量系統的額外考慮。對于目前存在的制藥廠(chǎng)房和設備，如果要實(shí)施連續制造（CM），需要考慮如下問(wèn)題：處理計劃和非計劃的工藝波動(dòng)、原輔料和過(guò)程物料的問(wèn)題調查、過(guò)程物料的分流策略、CAPA流程的優(yōu)化、工藝驗證流程的優(yōu)化、設備維護和確認的流程變更、QRM的使用。
章節5：工藝放大。在這部分，FDA指南主要討論了如下問(wèn)題：對于傳統工藝，工藝放大設計設備體積變大和參數調整。而對于CM而言，工藝放大涉及如下三種模式：工藝時(shí)間變化但是物料速度不變；工藝時(shí)間不變而物料速度變化；前面二者都變化的情況。
章節6：穩定性。如果實(shí)施了CM，對于穩定性測試提出了新的挑戰。FDA指南在這里提到：因為申報階段，需要三個(gè)批次穩定性數據。對于穩定性測試，有兩種選擇：選擇一、縮短連續制造時(shí)間段，提供三個(gè)較短時(shí)間段的批次穩定性數據來(lái)構成支持一個(gè)較長(cháng)連續制造工藝的數據鏈條。選擇二、提供一個(gè)連續制造工藝批次的穩定性數據，但是必須獲得工藝變異的信息。
章節7：現有批次管理到連續制造的橋接工作。FDA指南提到，如果制藥企業(yè)要實(shí)施這種轉變，必須按照重大變更來(lái)處理，并考慮這種變更對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及對企業(yè)目前質(zhì)量體系的影響。
無(wú)論如何，制藥企業(yè)的連續制造時(shí)代的曙光已經(jīng)出現。這縷曙光，可能首先照射在口服藥品上，也可能首先照射在原料藥生產(chǎn)上?？傊?，我們期望這個(gè)為人類(lèi)承擔了重大責任的行業(yè)，在不斷變更中持續前進(jìn)。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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