中國是中藥的發(fā)源地和主要生產(chǎn)國家。隨著(zhù)歷史的發(fā)展，中藥隨著(zhù)華人的足跡也開(kāi)始向全球擴展。歐盟境內使用中藥的歷史也具有很長(cháng)時(shí)間。但是不同的是，歐盟各國藥政當局對于中藥管理和中國對于中藥管理有一定差距：第一就是歐盟把傳統中藥的一部分擯棄掉，只選擇植物藥來(lái)作為藥品來(lái)使用和管理；而對于礦物藥和動(dòng)物藥，出于保護動(dòng)物和人體安全考慮，不認可中藥中的礦物藥組分和動(dòng)物來(lái)源組分。第二方面，即使采用植物藥，歐盟官方也認為植物藥組方盡量簡(jiǎn)單；一般植物藥制劑的藥材來(lái)源不超過(guò)3種，過(guò)多處方組分形成的復雜效應是很難控制和評價(jià)的。

       自2003年歐盟實(shí)施植物藥簡(jiǎn)化注冊以來(lái)，隨著(zhù)注冊要求提高，中國境內的制藥企業(yè)產(chǎn)品在歐盟以藥品身份注冊的植物藥愈發(fā)減少，目前不超過(guò)10種；這顯然和中國作為中藥發(fā)源地和中藥生產(chǎn)大國不相稱(chēng)。為了更好的讓中國中藥企業(yè)了解歐盟對于傳統植物藥的管理政策，筆者對歐盟《Questions & Answers on the EU framework for (traditional) herbal medicinal products, including those from a 'non-European' tradition》進(jìn)行編譯和解讀，希望可以對國內企業(yè)有所裨益。這份政策問(wèn)答包含24個(gè)技術(shù)問(wèn)題，分為三部分進(jìn)行介紹。這份文件第二部分包含10個(gè)問(wèn)題，分別是問(wèn)題8-問(wèn)題17，主要介紹傳統植物藥的特定條款。

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       問(wèn)題8、傳統中草藥產(chǎn)品可獲得哪些適應癥？

       回答8：在NTA的第2A卷第1章的3.4部分"傳統中草藥產(chǎn)品程序"中找到指南。

       "適應癥必須完全適用于傳統的中草藥產(chǎn)品，根據其組成和目的，是為了在沒(méi)有醫生的指導下用于診斷或處方或監測治療。然而，為了避免使用傳統草藥產(chǎn)品治療更嚴重的疾病，傳統草藥產(chǎn)品的適應癥可能是指醫生在排除嚴重病情后使用。在任何情況下，傳統的草藥產(chǎn)品仍然是用于在沒(méi)有醫生的監督下用于診斷、處方或監測治療。傳統的草藥產(chǎn)品必須是一種非處方藥。

       EMA還在植物藥專(zhuān)論建立的章節發(fā)表了這方面的公開(kāi)聲明。

       關(guān)于治療適應癥的進(jìn)一步指南可以在以下HMPC指南中找到:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003644.pdf

       HMPC表達過(guò)這種觀(guān)點(diǎn)：包括疾病、失調或病癥如癌癥、**疾病、肝炎或流感等感染性疾病、心衰等心血管疾病、糖尿病等代謝性疾病之類(lèi)的治療適應癥，在傳統草藥產(chǎn)品中是不可接受的。與傳統藥物的具體概念有關(guān)的適應癥，如果符合給定的安全的自我用藥的標準，即適用于傳統用途的適應癥，可能是可以接受的。

       適合傳統的使用。傳統的性質(zhì)和類(lèi)型應該隨適應癥清楚地表達出來(lái)。要避免將復雜的傳統術(shù)語(yǔ)轉換成現代醫學(xué)的概念和術(shù)語(yǔ)，除非它能保證兩種含義完全相同。如果所聲稱(chēng)的是基于一個(gè)特定的傳統概念，而不是從藥理學(xué)模型推導出來(lái)的，則應避免從藥理學(xué)行為中得到的術(shù)語(yǔ)。

       問(wèn)題9：一種傳統的中草藥產(chǎn)品要證實(shí)其藥用時(shí)間有多長(cháng)?

       回答9：注冊為傳統草藥產(chǎn)品的申請應對討論的中草藥產(chǎn)品的功效附有參考文獻或鑒定材料,或者對應的產(chǎn)品,在申請日期之前已經(jīng)作為藥用至少30年,包括歐盟內部至少15年。

       HMPC為解釋"相應產(chǎn)品"的含義已建立了指南:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003644.pdf

       對應的產(chǎn)品定義為:

       o相同的活性成分，不考慮使用的輔料，

       o相同或相似的預期目的，

       o等效強度和劑量學(xué)，

       o同樣或類(lèi)似的給藥途徑。

       由于法規指的是同一種有效成分，所以中草材和中草藥制劑在活性物質(zhì)的申報上必須是相同的。" 這將包括植物/植物部位，中草本制劑的類(lèi)型以及提取所用的主要的溶劑。由于藥物/萃取比可能難以從文獻中檢索，與市場(chǎng)上的一系列同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較可能是可以接受的。

       如果沒(méi)有類(lèi)似的產(chǎn)品目前在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，參考科學(xué)參考手冊，成員國的官方的處方或官方藥典的成員國可以考慮。

       固定組合中單一活性成分的傳統應用的證據不足以證明建立組合產(chǎn)品中的傳統應用。

       在時(shí)間段內如果成分的數目或數量減少，也滿(mǎn)足要求。然而，應該考慮，這樣的減少或去除是否可能導致其余成分的劑量增加，從而對必要的安全性進(jìn)行更廣泛的評估。多個(gè)活性成分或劑量顯著(zhù)減少可能讓人難以接受一種適應癥的合理性

       可參見(jiàn)問(wèn)答10和問(wèn)答11。

       問(wèn)題10：對傳統中草藥產(chǎn)品長(cháng)期應用的證據的充分性存疑時(shí)，會(huì )發(fā)生什么情況?

       回答10：當一個(gè)成員國對傳統草藥產(chǎn)品長(cháng)期應用的證據充分性存疑，它可以根據指令2001/83/EC號第16c(1)c條將該問(wèn)題提交給HMPC。

       關(guān)于此引證程序的指南載于NtA第2A卷第3章:

       "在提交傳統草藥產(chǎn)品的傳統應用注冊申請時(shí)應成員國的要求，可以開(kāi)始這一引證。"

       HMPC要求起草產(chǎn)品長(cháng)期使用的證據充分性的觀(guān)點(diǎn),或相應的產(chǎn)品,它已經(jīng)在申請日期之前藥用至少30年,包括在歐盟至少15年。

       問(wèn)題11：如果一種傳統的草藥產(chǎn)品符合簡(jiǎn)化注冊的條件，但在歐盟的藥用使用時(shí)間少于15年，會(huì )發(fā)生什么情況呢?

       回答11：當一個(gè)會(huì )員國確定一種草藥產(chǎn)品符合傳統應用注冊的資格，但在歐盟使用不到15年，它可以根據指令2001/83/EC第16c(4)條將該問(wèn)題提交給HMPC。

       關(guān)于此引證程序的指南載于NtA第2A卷第3章:

       HMPC要求就中草藥產(chǎn)品是否符合傳統應用注冊提出意見(jiàn)，盡管它在歐盟使用了不到15年。

       除了發(fā)表這一觀(guān)點(diǎn)之外，HMPC還評估了建立一種草藥專(zhuān)著(zhù)的可能性，用于中藥材、中草藥制劑和/或其組合。

       當建立專(zhuān)著(zhù)時(shí)，成員國在作出最終決定注冊產(chǎn)品時(shí)應考慮到。

       問(wèn)題12：哪些活性成分可以成為傳統草藥產(chǎn)品的一部分?

       回答12：指示2001/83/EC規定中草藥產(chǎn)品只含有一種或多種中草藥材或草藥制劑或其組合的活性成分。合成的物質(zhì)、動(dòng)物來(lái)源的成分和化學(xué)物質(zhì)不能作為(傳統)草藥產(chǎn)品的有效成分。

       HMPC已經(jīng)確立了對中草藥材和中草藥制劑的定義解釋的指南，特別是它與一些草藥來(lái)源的純化化合物有關(guān)。

       這類(lèi)指南可以在"關(guān)于中藥制劑提取物提純水平的讀后報告"(EMA/HMPC/186645/2008)以及以下問(wèn)答文件中找到:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2011/03/WC500104038.pdf

       傳統的草藥產(chǎn)品如果有輔助作用，可以含有維生素和礦物質(zhì)。在注冊文件中應證明輔助行為是正當的。他們應滿(mǎn)足《文件質(zhì)量部分中活性物質(zhì)要求總結指南》(CHMP/QWP/297/97修訂)的要求。

       問(wèn)題13：在組合產(chǎn)品評估中，單一活性成分的數據值是多少?

       回答13：HMPC發(fā)布了一份關(guān)于中草藥產(chǎn)品/傳統中草藥組合產(chǎn)品質(zhì)量的具體指南。

       HMPC還發(fā)布了一份關(guān)于中藥材/中草藥制劑固定組合的臨床評估指南。

       在歐盟授權或注冊框架是基于一種已完成的藥物產(chǎn)品。它可能是一個(gè)(或多個(gè)HS)和一個(gè)(或更多)HP的組合，然而，證據必須與這種組合有關(guān)。

       為了支持組合的申請，期望有關(guān)于組合的數據。然而，為了證明組合中某些特定數據的缺失，可能包括關(guān)于單個(gè)物質(zhì)(文獻或實(shí)際數據)的信息，以證明缺乏某些特定數據的組合。

       維生素和礦物質(zhì)，參見(jiàn)Q&A 4和Q&A 12。

       問(wèn)題14：根據非西方醫藥系統，歐盟立法對傳統中草藥產(chǎn)品有特定的要求嗎?

       回答14：歐盟立法確立了"30年醫藥應用"的可能參考，以證明其有效性是合理的，但并未對那些傳統上已在歐盟以外地區使用的產(chǎn)品進(jìn)行區分。

       此類(lèi)產(chǎn)品注冊必須具備以下條件:

       -他們必須符合"傳統中草藥產(chǎn)品"的定義(見(jiàn)Q&A 4)

       -藥品或相應產(chǎn)品，在申請日期前至少使用30年。

       -歐盟至少藥用15年 (參見(jiàn)Q&A 11)。

       所有的要求都適用于所有的"傳統中草藥產(chǎn)品"。

       指令2001/83/EC介紹了對傳統中草藥產(chǎn)品標簽的一些具體要求，如第16g(2)條中所述。除指令2001/83/EC的第54至65條的要求外，任何標簽及用戶(hù)說(shuō)明書(shū)中必須包含一份功效聲明，說(shuō)明該產(chǎn)品是一種傳統的草藥產(chǎn)品，其用途僅限于基于長(cháng)期使用的特定適應癥。標簽的一個(gè)可選元素與傳統的性質(zhì)有關(guān):指令2001/83/EC允許成員國要求產(chǎn)品的標簽及其用戶(hù)說(shuō)明書(shū)注明所討論的傳統性質(zhì)，例如有關(guān)非西藥系統的參考。這取決于國家主管當局在該成員國的國家決定。

       問(wèn)題15：要證明傳統中草藥產(chǎn)品的質(zhì)量有什么要求?

       回答15：如問(wèn)答5中所示，中草藥產(chǎn)品的質(zhì)量與傳統的使用無(wú)關(guān)。所有草藥產(chǎn)品的一般質(zhì)量要求都適用于傳統的草藥產(chǎn)品。

       指令2001/83/EC的附件I的第三部分規定了與確定的、不同類(lèi)型的醫藥產(chǎn)品的性質(zhì)有關(guān)的具體要求。第三部分第4節給出了中草藥產(chǎn)品的具體要求。這些要求也適用于傳統的中草藥產(chǎn)品。

       HMPC為草藥產(chǎn)品和傳統中草藥產(chǎn)品建立了質(zhì)量方面的科學(xué)指導方針。他們可以在EMA的網(wǎng)站上找到:

       http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000365.jsp&mid=WC0b01ac0580029569

       它們包括藥用植物種植和采集的生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(gacp)指南，主要涉及植物材料的收集、種植和收獲。中草藥材的制備也必須遵循GMP;特別是附件7中提供了中草藥產(chǎn)品的具體指南。

       在準備申請時(shí)，應該考慮到科學(xué)指南。在申請中，申請人必須證明與指南中偏離情況是合理的。還可參考問(wèn)答12。

       問(wèn)題16：證明傳統草藥產(chǎn)品安全性的要求是什么?

       回答16：申請人必須通過(guò)安全性數據的參考文獻回顧和專(zhuān)家報告以及成員國主管當局可能要求的任何必要的補充數據來(lái)證實(shí)藥品的安全性。文件證明的人類(lèi)使用時(shí)間將是評估的一個(gè)重要因素。

       HMPC在這一領(lǐng)域已建立了指導方針:中草藥產(chǎn)品市場(chǎng)授權申請中以及簡(jiǎn)化注冊申請中(作為一種傳統的草藥產(chǎn)品)非臨床文件的指南(文獻和混合申請)(EMEA/HMPC/32116/2005)。

       據報道，草藥產(chǎn)品在歐盟內外廣泛使用。這種廣泛的使用已經(jīng)產(chǎn)生了大量與非臨床安全有關(guān)的參考文獻。然而，出版的傳統中草藥制劑的非臨床試驗往往是不完整的或不符合當今最先進(jìn)的趨勢。公布的毒理學(xué)信息，良好的臨床經(jīng)驗（關(guān)于人類(lèi)使用的時(shí)間和范圍），流行病學(xué)研究和數據，以及人類(lèi)廣泛使用獲得的上市后經(jīng)驗可能有助于避免不必要的動(dòng)物試驗(指令2001/83 / EC,附件I,第II (1)b)。

       關(guān)于非臨床試驗的一般科學(xué)指南可在以下找到:

       http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000402.jsp&mid=WC0b01ac0580029571

       中草藥制劑長(cháng)期應用有時(shí)甚至是超過(guò)幾個(gè)世紀應用的參考文獻的具體特性可能需要申請人和國家主管當局就如何準備這些申請提出預先提交的討論/科學(xué)建議。

       問(wèn)題17：如何申請中草藥產(chǎn)品/傳統草藥產(chǎn)品？

       回答17：申請必須以NtA中第2B卷所提到的格式提交。

       人用藥用產(chǎn)品的申請文件應遵循共同的結構。

       技術(shù)文件(CTD)，分為五個(gè)模塊:

       1。行政和處方信息

       2。模塊3至5的概述和總結。

       3。質(zhì)量(制藥文件)

       4。非臨床（藥理學(xué)/毒理學(xué)）

       5。臨床療效及安全性(臨床試驗)

       傳統中草藥產(chǎn)品的簡(jiǎn)化注冊，HMPC已經(jīng)建立了特定的指南，包括一個(gè)索引表:傳統中草藥產(chǎn)品準備注冊申請時(shí)使用CTD格式的指南(EMA/HMPC/71049/2007)。

       本指南中所述的模塊2.3和模塊3的指南也與中草藥產(chǎn)品的上市申請授權申請相關(guān)。

       （未完待續）

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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