上一篇文章我們主要介紹了美國生物類(lèi)似藥的進(jìn)展情況，相較于美國對生物類(lèi)似藥監管的嚴格和謹慎以及全球幾個(gè)主要市場(chǎng)地區（如日本、韓國、澳大利亞、加拿大、拉美等）生物類(lèi)似藥的發(fā)展情況，歐盟對生物類(lèi)似藥監管體系的建設進(jìn)展可以說(shuō)是最快的，歐盟一直以來(lái)都是制定生物類(lèi)似藥監管要求的領(lǐng)導者：歐盟是全世界最早制定生物類(lèi)似藥監管政策的組織，EMA早在2004年就發(fā)布了《生物類(lèi)似藥指南》（草案），2005年《生物類(lèi)似產(chǎn)品指南》（CHMP/47/04）正式生效，這是世界上第一部用于生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)的指導原則，其中對生物類(lèi)似藥研發(fā)的首要環(huán)節參比藥品的選擇作了規定：參比藥品必須經(jīng)過(guò)歐盟批準；任何情況下應提供所選擇參比藥品的明確的科學(xué)證明，并特別注意其關(guān)鍵參數和質(zhì)量屬性；注冊文件的三大塊（質(zhì)量、安全、有效性）必須使用相同的參比藥品。

       2006年6月EMA頒布了《含生物技術(shù)來(lái)源蛋白質(zhì)作為活性成分的藥物可比性指導原則：質(zhì)量問(wèn)題》和《含生物技術(shù)來(lái)源蛋白質(zhì)作為活性成分的藥物可比性指導原則：非臨床和臨床問(wèn)題》，加上之前頒布的《生物類(lèi)似產(chǎn)品指南》，這三部指導原則構成了歐盟對于生物類(lèi)似藥研發(fā)和評價(jià)的總體指導原則，強調了科學(xué)驗證生物類(lèi)似藥與參照藥之間的生物相似性，主要包括質(zhì)量、非臨床研究和臨床研究3個(gè)部分。此后歐盟又針對不同具體品種，如粒細胞激活刺激因子、胰島素、人生長(cháng)激素、小分子肝素、重組干擾素、促紅細胞生成素、促卵泡激素、單克隆抗體等，先后出臺了具體的生物類(lèi)似藥指導原則。陸續發(fā)布了《含單克隆抗體生物類(lèi)似產(chǎn)品指導性原則：非臨床和臨床問(wèn)題》、《單克隆抗體的免疫原性評估指南：用于體內臨床》等等。

       截至目前，共有13類(lèi)40個(gè)品種的生物類(lèi)似藥獲得了EMA的批準（詳見(jiàn)表1）。歐盟獲批的類(lèi)似藥一開(kāi)始主要是生長(cháng)激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子等，2013年歐盟首個(gè)單克隆抗體類(lèi)生物類(lèi)似藥英夫利昔單抗獲批后，近幾年阿達木單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗以及貝伐珠單抗等單抗品種不斷獲批，目前全球生物類(lèi)似藥研發(fā)也普遍集中在這幾種專(zhuān)利已經(jīng)或即將過(guò)期的大品種單抗上，單抗藥生物類(lèi)似藥也將成為未來(lái)幾年醫藥行業(yè)獲批和放量的主要大品種。

       表1 歐盟批準的生物類(lèi)似藥

       生長(cháng)激素（Somatropin）

       2006年4月，EMA 批準了2個(gè)重組人生長(cháng)激素的生物類(lèi)似藥，分別是山德士的Omnitrope和BioPartners GmbH的Valtropin（已撤銷(xiāo)），適應證為生長(cháng)激素缺乏癥。該藥物是采用DNA技術(shù)手段合成，用于兒童和成人，主要治療由于缺乏生長(cháng)激素而導致的身材矮小等癥狀，同時(shí)也對身體處理蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的能力造成影響。這是EMA批準的第一個(gè)真正意義的生物類(lèi)似藥，具有重要的里程碑意義。

       重組人促紅細胞生成素

       重組人促紅細胞生成素依泊汀α（Ｅpoetin alfa)最早由安進(jìn)公司研發(fā)，后授權Janssen-Cilag公司進(jìn)行合作開(kāi)發(fā)銷(xiāo)售，1989年6月獲丹麥藥監局批準上市。促紅細胞生成素作用于骨髓中紅系造血祖細胞，能促進(jìn)其增殖、分化，從而增加紅細胞的數量。該藥物的適應證為成人和兒童慢性腎功能衰竭貧血和非髓性惡性腫瘤接受化療性貧血。依泊汀α和依泊汀ζ(Epoetin zeta)都是由中國倉鼠卵巢(CHO)細胞產(chǎn)生的重組人促紅細胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研藥依泊汀α的生物等效物，兩者氨基酸序列相同，但糖型有微小差別。研究表明，依泊汀ζ與依泊汀α皮下注射給藥在臨床療效方面相當，兩者可以互換。

       2007年8月28日，EMA批準了3個(gè)依泊汀α的生物類(lèi)似藥，分別是山德士的Binocrit、Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co.KG的Abseamed，以及Hexal AG的Epoetin Alfa Hexal，適應證為成人和兒童慢性腎功能衰竭貧血、非髓性惡性腫瘤接受化療性貧血。

       2007年12月18日EMA批準了2個(gè)依泊汀ζ的生物類(lèi)似藥，分別是Stada公司的Silapo和Hospira公司的Retacrit。

       重組人粒細胞刺激因子

       重組人粒細胞刺激因子非格司亭（Filgrastim)最早由安進(jìn)公司研發(fā)，分別于1991年2月和1991年3月獲得美國食品藥品管理局（FDA）和英國藥監局的批準上市。重組人粒細胞刺激因子通過(guò)與髓系造血祖細胞及粒細胞細胞表面受體結合，促進(jìn)髓系造血祖細胞的增殖、分化和成熟，調節中性粒細胞的增殖、分化和成熟，從而提高外周中性粒細胞的數量及活性。該藥用于治療5種情況的中性粒細胞減少適應證：接受骨髓抑制劑化療的患者、接受誘導或鞏固化療的急性髓性白血病患者、接受骨髓移植的癌癥患者、接受自體外周血干細胞采集和治療的患者以及患有嚴重的慢性粒細胞減少的患者。

       EMA共批準了9個(gè)非格司亭生物類(lèi)似藥，按照批準的先后順序,分別是梯瓦制藥的Tevagrastim、Ratiopharm GmbH的Ratiograstim、AbZ-Pharma GmbH的Biograstim、Ratiopharm GmbH的Filgrastim ratiopharm（已撤消）、山德士的Zarzio、Hexal AG的Filgrastim Hexa、Hospira UK Ltd的Nivestim、Apotex Europe BV的Grastofil和Accord Healthcare Ltd的Accofil。。

       重組人促卵泡素

       重組人促卵泡素α (Follitropin alfa)最早由Merck公司研發(fā)，分別于1995年10月和1997年9月獲得EMA和FDA批準。促卵泡素α與黃體生成素統稱(chēng)促性腺激素，具有促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟的作用，與黃體生成素一起促進(jìn)雌激素分泌。該藥物用于克羅米芬治療無(wú)反應的無(wú)排卵者及用于輔助生殖技術(shù)超促排卵。

       EMA在2013年9月和2014年3月批準了2個(gè)促卵泡素α的生物類(lèi)似藥，分別是梯瓦制藥的Ovaleap和Finox Biotech AG的Bemfola。

       甘精胰島素

       甘精胰島素（Insulin Glargine)是一種人胰島素類(lèi)似物，最早由Sanofi-aventis公司研發(fā)，也是首個(gè)長(cháng)效胰島素類(lèi)似物，分別于2000年6月和2006年4月獲EMA和FDA批準上市，適應證為需要胰島素治療的糖尿病。甘精胰島素通過(guò)與細胞表面胰島素受體結合，從而發(fā)揮調節糖代謝作用。其為酸性溶液，呈完全溶解狀態(tài)，在中性pH條件下溶解度較低，注入皮下組織后形成微細沉積物，可以持續釋放，從而發(fā)揮長(cháng)效降血糖作用。

       2014年9月9日，EMA批準了Eli Lilly公司的甘精胰島素的生物類(lèi)似藥Abasaglar(以前稱(chēng)Abasria)，這也是EMA批準的首個(gè)胰島素類(lèi)生物類(lèi)似藥,2017年1月24日, EMA批準了MSD公司旗下用于治療糖尿病的Lusduna（insulin glargine）.

       英夫利昔單抗

       英夫利昔單抗(Infliximab)是一種抗腫瘤壞死因子α（TNFα）的單克隆抗體藥物，由Janssen公司研發(fā)，分別于1998年8月和1999年8月獲得FDA和EMA批準上市。該藥能與TNFα結合，并中和TNFα的生理活性而發(fā)揮抗炎作用，用于治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節炎、斑塊狀銀屑病。

       截至目前，EMA共批準了3個(gè)英夫利昔單抗的生物類(lèi)似藥。其中，Hospira公司（Pfizer公司收購）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima于2013年9月10日獲批上市。實(shí)際上，這一生物類(lèi)似藥為兩個(gè)公司合作開(kāi)發(fā)，在Hospira公司的商品名為Inflectra，在Celltrion公司的商品名為Remsima。該品種是EMA批準的首個(gè)單克隆抗體類(lèi)生物類(lèi)似藥。2016年5月26日，Samsung公司的英夫利昔單抗的生物類(lèi)似藥Flixabi獲批上市。

       依那西普

       依那西普（Etanercept）是重組人TNF受體和人IgG-Fc的融合蛋白藥物，最早由安進(jìn)公司研發(fā)，分別于1998年11月和2000年2月獲FDA和EMA批準上市。該藥物通過(guò)中和TNFα的體內活性而發(fā)揮抗炎作用，用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、斑塊狀銀屑病和強制性脊柱炎共5種適應證的治療。

       2016年1月，EMA批準了Samsung公司的依那西普的生物類(lèi)似藥Benepali，該品種也是EMA批準的首個(gè)結構與功能均比較復雜的融合蛋白類(lèi)生物類(lèi)似藥。2017年6月23日, 瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）旗下仿制藥單元山德士開(kāi)發(fā)的依那西普生物仿制藥Erelzi（biosimilar etanercept）獲歐盟委員會(huì )（EC）批準，用于安進(jìn)超級重磅產(chǎn)品Enbrel的全部適應癥，包括：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、斑塊型銀屑?。╬laque psoriasis）、銀屑病關(guān)節炎（PsA）、中軸型脊柱關(guān)節炎（強直性脊柱炎[AS]和非放射學(xué)[放射學(xué)陰性]中軸型脊柱關(guān)節炎）、幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）及兒科斑塊型銀屑病。

       特立帕肽

       特立帕肽是一種合成的多肽激素，為人甲狀旁腺素PTH 的1-34 氨基酸片段，該片段是含有84 個(gè)氨基酸的內源性甲狀旁腺素PTH 具有生物活性的N-末端區域。特立帕肽刺激骨形成和骨吸收，可減少絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生率，用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松及性腺功能減退性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。特立帕肽原研為禮來(lái)，2003年獲EMA批準上市.

       2017年1月,EMA批準了兩個(gè)特立帕肽的生物類(lèi)似藥,分別是STADA Arzneimittel公司旗下的Movymia（含有teriparatide）和Gedeon Richter公司旗下的 Terrosa（含有teriparatide），用于治療骨質(zhì)疏松。

       利妥昔單抗

       利妥昔單抗原研藥企為羅氏,該藥是全球第一個(gè)被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的單克隆抗體,1997年和1998年6月分別在美國與歐盟獲批上市。

       2017年2月17日，歐盟委員會(huì )批準了 Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Truxima（利妥昔單抗生物類(lèi)似藥）在歐盟用于參比藥物利妥昔單抗所有的適應證。它是全球首個(gè)獲批用于腫瘤適應證的單克隆抗體生物類(lèi)似藥，主要用于大 B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽腫病等癌癥的治療。

       截止目前,EMA共批準了6個(gè)利妥昔單抗的生物類(lèi)似藥，其它5個(gè)分別為山德士的Riximyo和Rixathon，以及Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Blitzima、Rituzena (以前稱(chēng)為T(mén)uxella)和Ritemvia。

       阿達木單抗

       阿達木單抗由艾伯維研發(fā),于2002年12月31日獲得美國FDA批準,2003年9月8日獲歐盟EMA批準，是全球生物制劑的明星產(chǎn)品，連續多年全球生物藥品銷(xiāo)售第一。

       2017年3月22日歐盟委員會(huì )批準了安進(jìn)公司生物類(lèi)似藥Amgevita和Solymbic，用于艾伯維品牌藥Humira（修美樂(lè )）全部的適應癥。此次批準，使Amgevita成為歐洲首個(gè)阿達木單抗的生物類(lèi)似藥。另外在美國，Amgevita于2016年9月23日獲FDA批準，成為美國市場(chǎng)首個(gè)阿達木單抗生物類(lèi)似藥。

       2017年8月24日，三星Bioepis生物類(lèi)似藥Imraldi獲得歐盟批準。

       2017年11月10日，德國制藥巨頭勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的阿達木單抗生物仿制藥Cyltezo獲得歐盟委員會(huì )（EC）批準，用于艾伯維原研藥Humira（adalimumab）所有已獲批的適應癥。在美國市場(chǎng)，Cyltezo于2017年8月獲美國FDA批準，成為繼安進(jìn)Amgevita之后獲準的第二款阿達木單抗生物仿制藥。

       賴(lài)脯胰島素

       賴(lài)脯胰島素是禮來(lái)公司的原研產(chǎn)品，它是由基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素類(lèi)似物，是將胰島素B鏈上第28位和第29位氨基酸互換而產(chǎn)生的。

       2017年7月19日，sanofi-aventis groupe的賴(lài)脯胰島素生物類(lèi)似藥Insulin lispro Sanofi獲EMA批準。

       曲妥珠單抗

       2017年11月15日，歐盟正式批準了Samsung Bioepis Co. Ld公司開(kāi)發(fā)的赫賽汀生物類(lèi)似藥版本產(chǎn)品Ontruzant上市，此次批準使Ontruzant成為歐洲市場(chǎng)獲批的首個(gè)曲妥珠單抗生物仿制藥，默沙東將負責該生物仿制藥在歐洲市場(chǎng)的商業(yè)化。Ontruzant適用于Herceptin的全部適應癥，包括：早期乳腺癌、轉移性乳腺癌、轉移性胃癌。

       貝伐珠單抗

       貝伐珠單抗是羅氏（基因泰克）研發(fā)的抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）人源化單克隆抗體，用于治療轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌等各類(lèi)轉移性癌癥。2004年2月26日和2005年1月12日分獲FDA和EMA批準上市。

       2018年1月歐洲監管機構批準了安進(jìn)和 艾爾健(Allergan) 的 mvasi旗下貝伐單抗仿制藥 Mvasi（bevacizumab-awwb），該產(chǎn)品2017年9月獲FDA批準，MVASI 是歐盟批準的第一個(gè)貝伐單抗生物仿制藥，用于治療一系列結腸或直腸癌癥，乳腺癌，非鱗狀非小細胞肺癌，腎細胞癌，鉑類(lèi)敏感，或鉑類(lèi)耐藥的復發(fā)性卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌和宮頸癌。用于治療一系列結腸或直腸癌癥，乳腺癌，非鱗狀非小細胞肺癌，腎細胞癌，鉑類(lèi)敏感，或鉑類(lèi)耐藥的復發(fā)性卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌和宮頸癌。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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