2014年的冰桶挑戰賽，"肌肉萎縮性側索硬化癥"（ALS，俗稱(chēng)漸凍癥）患者受到全球的關(guān)注，更多的人們開(kāi)始關(guān)注罕見(jiàn)病。罕見(jiàn)病藥物系列的前兩篇我們分別介紹了美國與歐盟孤兒藥的基本法規及2017年藥物批準情況，與二者相比，國內罕見(jiàn)病藥物的發(fā)展速度要遠遠滯后于美國及歐盟。

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       法規和政策的支持可以說(shuō)是制約孤兒藥發(fā)展的重要因素之一,我們先從法規談起，看一下國內和歐美在罕見(jiàn)病藥物發(fā)展進(jìn)程中的差距。

       美國

       1982年， FDA 在其機構內下設孤兒藥研發(fā)辦公室(Office of Orphan Products Development，簡(jiǎn)稱(chēng)OOPD)以統籌安排全國范圍的孤兒藥研發(fā)認定等工作。1983年，《孤兒藥法案》 (Orphan Drug Act，ODA)正式出臺，這也是世界上最早的關(guān)于孤兒藥的一部法案，標志著(zhù)罕見(jiàn)病及孤兒藥制度體系的正式形成。此后，美國國會(huì )分別于1984年、1985年、1988年、2007年對ODA進(jìn)行了一定的修訂，使法律條文更為具體。1993年，美國國立衛生研究院(NIH)成立罕見(jiàn)病研究辦公室(Office of Rare Diseases Research，簡(jiǎn)稱(chēng)OROR)以推動(dòng)國內罕見(jiàn)病的研究并向公眾提供各類(lèi)信息；2002年，《罕見(jiàn)病法案》 (Rare Diseases Act)出臺，使罕見(jiàn)病研究有了明確的法律保障，罕見(jiàn)病研究基金也逐漸增加，使得孤兒藥制度體系更加完善。

       除此之外，美國還給予孤兒藥一系列優(yōu)惠的稅收政策，如：

       1、對于孤兒藥研發(fā)投入給予50%稅收優(yōu)惠政策；

       2、同時(shí)對Phase I到Phase III的臨床試驗，給予3000萬(wàn)美金每年的資金支持；

       3、減免處方藥用戶(hù)費用，并開(kāi)辟孤兒藥審批"綠色通道"，對獲得孤兒藥認定的藥物進(jìn)行加速審批。

       歐盟

       歐洲藥品管理局（EMA）2000年4月正式實(shí)施孤兒藥法規，并同時(shí)成立了專(zhuān)門(mén)的委員會(huì )-孤兒藥委員會(huì )（COMP），承擔對申報罕見(jiàn)病認定的建議性評估意見(jiàn)，歐盟委員會(huì )（EC）基于COMP的意見(jiàn)最終進(jìn)行孤兒藥認定，最后已認定的孤兒藥統一由歐盟人用藥品委員會(huì )（CHMP）采取集中式審評程序進(jìn)行上市審評審批。

       歐盟也出臺了許多孤兒藥的優(yōu)惠政策，如EMA對獲得孤兒藥認定的企業(yè)（尤其是中小型企業(yè)）的監管活動(dòng)進(jìn)行費用減免，這些費用包括上市許可前的研究方案協(xié)助、上市許可申請和檢查費，上市許可后的申請變更費和年費。歐盟還每年向EMA提供專(zhuān)項研究資助，另外EMA還對孤兒藥申請人提供研究方案協(xié)助（protocolassistance），為已認定孤兒藥品的申辦者提供協(xié)定幫助和科學(xué)意見(jiàn)。

       國內

       國內現狀----中國對罕見(jiàn)病的認定至今并沒(méi)有明確的官方標準，更沒(méi)有關(guān)于罕見(jiàn)病的獨立法規以及完善、系統的審批政策，醫保報銷(xiāo)也甚微，可以說(shuō)目前國內"孤兒藥"研發(fā)仍在起步階段，涉足罕見(jiàn)病藥物的企業(yè)很少，甚至有人形象的用"三無(wú)"來(lái)形容我國孤兒藥目前的尷尬境地。另一方面，中國的罕見(jiàn)病患者已達2000萬(wàn)人左右，罕見(jiàn)病的治療藥物基本依賴(lài)國外進(jìn)口，因此很多的罕見(jiàn)病患者或者無(wú)藥可用，或者無(wú)奈地選擇昂貴的進(jìn)口藥。

       近年來(lái)，國家及相關(guān)部門(mén)也在積極努力為我國孤兒藥的研究及發(fā)展創(chuàng )造有利條件，但由于缺乏系統性及有力的支持，進(jìn)程較緩，以下是收集整理的國內頒布的政策及法規中涉及罕見(jiàn)病及藥物的條款或內容：

       2007年：《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）

       《藥品注冊管理辦法》第32條規定：罕見(jiàn)病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗病例數或者免做臨床試驗的，應當在申請臨床試驗時(shí)提出，并經(jīng)國家食品藥品監督管理局審查批準。同時(shí)，第45條明確對于"治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥"可以實(shí)行特殊審批。

       2009年：《新藥注冊特殊審批管理規定》

       對于《藥品注冊管理辦法》的"特殊審批"進(jìn)行了具體說(shuō)明：針對罕見(jiàn)病，規定國家食品藥品監督管理局藥品審評中心應在收到特殊審批申請后20日內組織專(zhuān)家會(huì )議進(jìn)行審查確定。申請特殊審批的申請人，在申報臨床試驗、生產(chǎn)時(shí)，均應制定相應的風(fēng)險控制計劃和實(shí)施方案。

       2013年：《關(guān)于深化藥品審評審批改革進(jìn)一步鼓勵創(chuàng )新的意見(jiàn)》

       鼓勵以臨床價(jià)值為導向的藥物創(chuàng )新，再一次重申"對重大疾病、罕見(jiàn)病、老年人和兒童疾病具有更好治療作用、具有自主知識產(chǎn)權和列入國家科技計劃重大專(zhuān)項的創(chuàng )新藥物注冊申請等，給予加快審評"。

       確立仿制藥優(yōu)先審評領(lǐng)域。針對仿制藥注冊申請，屬于臨床供應不足、市場(chǎng)競爭不充分、影響公眾用藥可及性和可負擔性的藥品，兒童用藥、罕見(jiàn)病用藥等特殊人群用藥，以及其他經(jīng)上市價(jià)值評估確認為臨床急需的藥品，實(shí)行優(yōu)先審評。

       2015年：《國家食品藥品監督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（第230號）

       明確"防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng )新藥注冊申請"可實(shí)行單獨排隊，加快審評審批。

       2016年：衛計委成立首個(gè)國家級罕見(jiàn)病診療與保障專(zhuān)家委員會(huì )

       1月4日，中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )官網(wǎng)發(fā)布消息稱(chēng)：為加強罕見(jiàn)病管理，促進(jìn)罕見(jiàn)病規范化診療，保障罕見(jiàn)病用藥基本需求，維護罕見(jiàn)病患者的健康權益，國家衛生計生委組建了國家衛生計生委罕見(jiàn)病診療與保障專(zhuān)家委員會(huì )。

       專(zhuān)家委員會(huì )的工作職責是：研究提出符合我國國情的罕見(jiàn)病定義和病種范圍，組織制定罕見(jiàn)病防治有關(guān)技術(shù)規范和臨床路徑，對罕見(jiàn)病的預防、篩查、診療、用藥、康復及保障等工作提出建議。專(zhuān)家委員會(huì )自發(fā)文之日起任期3年。

       2016年：《關(guān)于解決藥品注冊申請擠壓實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見(jiàn)》

       將治療罕見(jiàn)病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請納入"優(yōu)先審評審批"的范圍。對于罕見(jiàn)病或其他特殊病種，可以在申報臨床試驗時(shí)提出減少臨床試驗病例數或者免做臨床試驗的申請。藥審中心根據技術(shù)審評需要及中國患者實(shí)際情況做出是否同意其申請的審評意見(jiàn)。

       2017年：《關(guān)于鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新加快新藥醫療器械上市審評審批的相關(guān)政策（征求意見(jiàn)稿）》（第52-55號）

       第52號文：支持罕見(jiàn)病治療藥物和醫療器械研發(fā)。由衛生計生部門(mén)公布罕見(jiàn)病目錄，建立罕見(jiàn)病患者注冊登記制度。罕見(jiàn)病治療藥物和醫療器械申請人可提出減免臨床試驗申請，加快罕見(jiàn)病用藥醫療器械審評審批。對于國外已批準上市的罕見(jiàn)病治療藥物和醫療器械，可有條件批準上市，上市后在規定時(shí)間內補做相關(guān)研究。

       第55號文：完善藥品試驗數據保護制度。申請人在提交藥品上市申請時(shí)，可同時(shí)提交試驗數據保護申請。對批準上市的創(chuàng )新藥，給予6年數據保護期；既屬于創(chuàng )新藥又屬于罕見(jiàn)病用藥、兒童專(zhuān)用藥，給予10年數據保護期；屬于改良型新藥的罕見(jiàn)病用藥、兒童專(zhuān)用藥，給予3年數據保護期。

       這些政策的頒布及出臺，包括優(yōu)先審評，臨床試驗豁免以及后期的數據保護等等在一定程度上對罕見(jiàn)病藥物的發(fā)展起到積極的作用，但是這些政策太過(guò)零散，沒(méi)有系統化，也沒(méi)有強大的正式法規支持。

       另一方面，藥品優(yōu)先審評公示目錄中我們也看到了由于罕見(jiàn)病理由而入選的藥品，從CDE的公布的優(yōu)先審評公示目錄中我們可以看到，目前已有26個(gè)罕見(jiàn)病納入優(yōu)先審評，其中5個(gè)為上市申請，其余為臨床試驗申請，這是一個(gè)良好的開(kāi)端。

       與此同時(shí)，全國罕見(jiàn)病的醫療保障體系也在逐漸建立和完善：上海于2011年將罕見(jiàn)病特異性藥物納入少兒住院互助基金支付范圍；2012年起對戈謝病、法布雷病、龐貝病、黏多糖貯積癥等4種罕見(jiàn)病兒童每年給予不超過(guò)20萬(wàn)元的救助；2012年，青島市人民政府辦公廳發(fā)布了《關(guān)于建立城鎮大病醫療救助制度的意見(jiàn)（試行）》，首次將罕見(jiàn)病納入大病醫療保障體系中；浙江省在人社廳牽頭下于2016年1月開(kāi)始將戈謝病、漸凍癥、苯丙麗尿癥納入醫療保障體系；江蘇省己經(jīng)將多發(fā)性硬化、急性(前)髓細胞白血病等四種罕見(jiàn)病納入江蘇省基本醫療保險和工傷保險藥品目錄；寧夏回族自治區、昆明都將戈謝病的治療藥物思而贊（注射用伊米甘酶）納入基本醫療保險的支付范圍。

       從上面信息和數據可以看出，盡管目前國內關(guān)于孤兒藥的法規和技術(shù)指南在不斷發(fā)展，但是距離歐美規范市場(chǎng)，還有一段路要走。當然，我們也要看到，只要方向是正確的，我們總會(huì )克服困難，實(shí)現不管超越。希望有一天，中國患者可以更好的銷(xiāo)售優(yōu)質(zhì)醫療服務(wù)。

       參考資料：

       歐盟罕見(jiàn)病及孤兒藥管理現狀

         作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。