大麻素受體 1（CB1）是大麻素受體的亞型之一（另一亞型為 CB2），屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。CB1 作為中樞神經(jīng)系統中表達量最高的 GPCR，廣泛分布于腦、脊髓及外周神經(jīng)系統，參與調節情緒、食欲、疼痛感知、代謝等生理過(guò)程。CB1 是大麻中的精神活性成分部分激動(dòng)劑 Δ9-四 氫大麻酚（Δ9-THC）的主要作用靶點(diǎn)。
2025 年 8 月 27 日，上?？萍即髮W(xué) iHuman 研究所劉志杰教授、趙素文副教授、華甜研究員等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1 的研究論文。該研究解析了人源大麻素受體 CB1 與激動(dòng)劑結合的晶體結構。
值得一提的是，這篇論文于 2017 年在 Nature 期刊發(fā)表，之后因論文作者發(fā)現存在數據篡改行為--CB1 受體突變體響應 CB1 激動(dòng)劑的細胞內 cAMP 積累數據存在問(wèn)題（這些數據僅用于驗證實(shí)驗，不影響主要實(shí)驗結論），作者因此決定主動(dòng)撤回該論文。同時(shí)，作者獨立重復了這些存在數據問(wèn)題的實(shí)驗，新的實(shí)驗數據并未改變原實(shí)驗結論。因此，Nature 期刊將這篇論文經(jīng)過(guò)同行評議后重新發(fā)表。
在這項研究中，研究團隊報告了兩種與人類(lèi)大麻素受體 1（CB1）結合的激動(dòng)劑的晶體結構，一種是四 氫大麻酚（AM11542），另一種是六 氫大麻酚（AM841）。
這兩種 CB1 激動(dòng)劑復合物相對于拮抗劑結合狀態(tài)顯示出整體結構的重要構象變化，包括配體結合口袋體積減少 53%，以及與 G 蛋白結合區域的表面積增加。此外，實(shí)驗觀(guān)察到 Phe2003.36 和 Trp3566.48（其中上標表示Ballesteros-Weinstein編號）的雙控切換開(kāi)關(guān)，這似乎對于受體激活至關(guān)重要。
這些結構揭示了 CB1 激活機制的重要見(jiàn)解，并為預測 Δ9-四 氫大麻酚、內源性和合成大麻素的結合模式提供了分子基礎。CB1 受體結合口袋的可塑性似乎是某些 A 類(lèi) GPCR 的共同特征。這些發(fā)現應當能激發(fā)設計出化學(xué)結構多樣且具有不同藥理特性的配體。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09454-5
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