2024 年 7 月 16 日，海軍軍醫大學(xué)第二附屬醫院（上海長(cháng)征醫院）徐滬濟教授聯(lián)合邦耀生物、華東師范大學(xué)、浙江大學(xué)醫學(xué)院第二附屬醫院的研究人員，在 Cell 期刊發(fā)表論文【1】，使用經(jīng)過(guò) CRISPR 基因編輯改造的現貨通用型 CAR-T 細胞療法來(lái)成功治療了三名難治性自身免疫疾病患者。
徐滬濟教授因此入選了 Nature 評選的 2024 年度十大人物榜單（Nature's 10），Nature 在對該榜單的報道中提到，清華大學(xué)林欣教授創(chuàng )立的華夏英泰正在與徐滬濟團隊合作開(kāi)展通用型 T 細胞療法治療系統性紅斑狼瘡的人體試驗。
2025 年 8 月 27 日，這項研究在 Nature Medicine 期刊正式發(fā)布【2】。論文題為：Allogeneic CD19-targeting T cells for treatment-refractory systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial（用于難治性系統性紅斑狼瘡的同種異體 CD19 靶向的 T 細胞：一項 1 期試驗）。論文通訊作者為徐滬濟教授，值得一提的是，徐教授是今年中國科學(xué)院院士有效候選人（提名人為西湖大學(xué)副校長(cháng)、醫學(xué)院院長(cháng)董晨院士）。
該研究率先將新型通用型 T 細胞療法--STAR-T 細胞（YTS109）應用于重癥、難治性系統性紅斑狼瘡（SLE）合并狼瘡性腎炎（LN）患者的臨床治療，結果顯示，該療法能夠誘導免疫重置和臨床緩解，包括腎臟結構恢復，從而為重癥、難治性系統性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎的患者提供一種有前景的治療方法。
目前，國內外已批準了多款自體 CD19 靶向的 CAR-T 細胞療法用于 B 細胞惡性腫瘤的治療，并展現了強大的治療效果。此外，其在臨床試驗中被證明對自身免疫疾病同樣有效。然而，其廣泛使用仍受限于個(gè)性化生產(chǎn)、高昂的成本以及基于病毒載體的 CAR 隨機插入基因組所帶來(lái)潛在風(fēng)險的限制。
徐滬濟教授
為了克服這些挑戰，研究團隊開(kāi)發(fā)了STAR-T細胞（YTS109），這是一種低免疫原性的同種異體 T 細胞產(chǎn)品，利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)敲除了 TRAC、PD1、HLA-A、HLA-B 和 CIITA 基因，并將 CD19 靶向的合成 TCR 和抗原受體（synthetic TCR and antigen receptor，STAR）精確整合到 TRAC 位點(diǎn)，從而實(shí)現生理性的、類(lèi)似 TCR 的信號轉導。
作為一項多病種隊列試驗的一部分，該論文涵蓋了所有入組的 5 名患有嚴重、難治性系統性紅斑狼瘡（SLE）合并狼瘡性腎炎（LN）患者，這些患者首先接受了淋巴細胞耗竭治療，隨后按照每千克體重 3×10? STAR? T 細胞的劑量進(jìn)行細胞治療。主要終點(diǎn)指標為安全性以及第 3 個(gè)月時(shí)的系統性紅斑狼瘡應答指數 4（SRI-4）。次要終點(diǎn)指標包括至第 6 個(gè)月時(shí)的臨床緩解情況和生活質(zhì)量結果。
結果顯示，YTS109 的耐受性良好，僅出現輕度的細胞因子釋放綜合征（CRS），未出現移植物抗宿主?。℅vHD）。所有 5 名患者在第 3 個(gè)月時(shí)均達到 SRI-4 響應，并持續至第 6 個(gè)月。5 名患者中有 4 名在第 6 個(gè)月時(shí)系統性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)評分迅速且持續降低（平均值從 31.30 降至 5.35），有 1 名患者在第 6 個(gè)月時(shí)出現輕度難治性復發(fā)。在細胞輸注后 6 個(gè)月，通過(guò) 4 項評估工具觀(guān)察到 5 名患者的生存質(zhì)量均有改善。腎活檢進(jìn)一步證實(shí)了炎癥消退和組織修復。
這些結果凸顯了 YTS109 良好的安全性和有效性，YTS109 能夠有效誘導免疫重置和臨床緩解，包括腎臟結構恢復，從而為重癥、難治性系統性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎的患者提供一種有前景的治療方法。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3
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