前言
CDK4/6抑制劑作為激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌治療的里程碑藥物，顯著(zhù)延長(cháng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但其耐藥性問(wèn)題逐漸成為臨床治療的"阿喀琉斯之踵"。據統計，約30%-40%的轉移性乳腺癌患者最終會(huì )對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥性，導致疾病進(jìn)展。耐藥機制不僅涉及細胞周期調控異常，還與腫瘤微環(huán)境重塑、表觀(guān)遺傳改變及信號通路代償激活密切相關(guān)。因此，深入了解癌癥中CDK4/6信號傳導的關(guān)鍵方面及其對靶向療法的反應，有助于我們解析CDK4/6抑制劑的耐藥性挑戰并尋找應對策略。
一、CDK4/6的生物學(xué)功能
CDKs包含一個(gè)絲氨酸-蘇氨酸激酶家族，通過(guò)結合細胞周期蛋白伴侶被催化激活，并調節基本的生物過(guò)程。盡管每種CDK的具體細胞功能尚未完全闡明，但它們可以大致分為細胞周期進(jìn)程的調節因子（CDK1、CDK2和CDK4/6）和轉錄相關(guān)激酶（CDK7、CDK8、CDK9、CDK12和CDK13）。細胞周期進(jìn)程受CDK及其相應細胞周期蛋白在特定細胞周期階段的不同復合物的順序表達和激活的調節，導致細胞周期事件發(fā)生所必需的特定底物的協(xié)同磷酸化。
CDK4/6是高度同源的激酶，與細胞周期蛋白D家族形成復合物，通過(guò)磷酸化Rb腫瘤抑制因子促進(jìn)G1至S期細胞周期轉換，從而緩解轉錄因子E2F1的抑制。E2F轉錄因子與Rb的解離導致E2F的核定位以及隨后與細胞周期進(jìn)展相關(guān)的基因的轉錄。已發(fā)現CDK4/6-Rb-E2F通路的成分在癌癥中經(jīng)常失調，包括Rb表達的缺失或下調、CDK4或CDK6擴增或過(guò)表達、INK4蛋白和細胞周期蛋白D1或細胞周期蛋白D3擴增或過(guò)表達。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準四種CDK4/6抑制劑（palbociclib、ribociglib、abemaciclib和triracilib）用于癌癥治療。
二、CDK4/6抑制劑的開(kāi)發(fā)
自1990年代CDK4/6被鑒定為癌癥治療靶點(diǎn)以來(lái)，三代抑制劑相繼問(wèn)世：第一代CDK抑制劑Flavopiridol（廣譜CDK抑制劑），因毒性大而退出臨床。第二代CDK抑制劑開(kāi)發(fā)側重于靶向CDK4/6的選擇性。Palbociclib是第一個(gè)獲得FDA批準的CDK抑制劑，它使用吡啶并嘧啶支架設計，可以選擇性地靶向CDK4/6的ATP結合位點(diǎn)，與鉸鏈區形成關(guān)鍵的氫鍵。通過(guò)增強抑制劑與CDK4/6特有的關(guān)鍵殘基的相互作用，實(shí)現了對其他CDKs，特別是CDK2和CDK1的選擇性。
繼palbociclib之后，ribociclib和abemaciclib陸續被開(kāi)發(fā)出來(lái)。Ribociclib包含類(lèi)似的吡啶并嘧啶支架，但具有獨特的酰胺羰基取代，與CDK4/6的天冬氨酸殘基（Asp158/Asp163）特異性形成氫鍵。這種相互作用不僅穩定了核糖胞苷的結合，而且大大提高了其對CDK4/6的選擇性。
另一方面，abemaciclib具有氨基吡啶支架，允許與CDK4/6的腺嘌呤口袋和異丙基形成類(lèi)似的氫鍵，異丙基也與核糖口袋形成疏水相互作用。其咪唑基團和Lys35/Lys43形成了一個(gè)新的氫鍵，這增強了其對CDK4/6的選擇性，優(yōu)于其他CDKs。因此，這些選擇性CDK4/6抑制劑的開(kāi)發(fā)突顯了了解ATP結合口袋中細微差異的重要性，這些差異可用于實(shí)現選擇性。
三、CDK4/6抑制劑耐藥性的機制
癌癥對CDK4/6抑制劑臨床耐藥性的幾種機制，包括Rb下調和細胞周期蛋白E過(guò)度表達、CDK2激活、有絲分裂信號通路激活、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT和成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）上調。
Rb基因的缺失或下調是CDK4/6抑制劑獲得性耐藥性的主要驅動(dòng)因素。在臨床樣本中，在Rb下調的多種潛在機制中，Rb基因改變在一小部分耐藥腫瘤中發(fā)現。約10%耐藥患者出現RB1雙等位基因失活，導致細胞周期不依賴(lài)CDK4/6。CDK6過(guò)表達也被確定為HR+乳腺癌對CDK4/6抑制劑獲得性耐藥的機制，FAT1腫瘤抑制因子的缺失通過(guò)促進(jìn)CDK6表達的升高參與了這一過(guò)程。此外，CDK2-cyclin E表達或活性的上調會(huì )導致CDK2磷酸化Rb，從而繞過(guò)CDK4/6的抑制。
促有絲分裂信號在CDK4/6抑制劑耐藥性中的作用尚不完全清楚。RAS-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通過(guò)驅動(dòng)細胞周期蛋白D轉錄促進(jìn)許多腫瘤中CDK4/6的激活。然而，在癌細胞中，細胞周期蛋白D的表達也可以由PI3K-AKT信號驅動(dòng)。通過(guò)PTEN缺失激活PI3K也被證明可以將p27排除在細胞核之外，導致CDK4和CDK2的激活增加，從而導致腫瘤對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥性。
四、克服CDK4/6抑制劑耐藥性的新策略
針對CDK4/6耐藥機制的精準干預策略正在臨床前和臨床研究中驗證：
PROTAC
與催化抑制劑相比，降解劑具有幾個(gè)潛在的優(yōu)勢。降解劑可以以較低的劑量和較長(cháng)的給藥間隔輸送，這可能會(huì )導致較低的毒性和更安全的特性。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了大量基于CDK4/6抑制劑的雙功能降解劑（PROTAC），可以降解CDK4和CDK6，也可以促進(jìn)CDK6的選擇性降解。CDK4/6-選擇性和CDK6-選擇性藥物在HR+乳腺癌癥、MCL、急性髓系白血病和其他疾病的臨床前模型中顯示出增加的臨床前療效。
聯(lián)合靶向治療
臨床前和臨床研究已經(jīng)探索了針對平行生長(cháng)因子信號傳導（PI3K-AKT、MAPK、mTOR）和CDK4/6的組合方法。CDK2是CDK4/6抑制劑內在和獲得性腫瘤耐藥性的既定因素，聯(lián)合CDK2的選擇性抑制劑目前正處于早期臨床開(kāi)發(fā)階段。
聯(lián)合免疫治療
除了在細胞周期方面的典型作用外，CDK4/6還通過(guò)腫瘤內在調節和在周?chē)h(huán)境中發(fā)揮作用，對腫瘤免疫產(chǎn)生多效作用。在HR+乳腺癌中，與PD-1阻斷劑的組合顯示了有效性的增加，但也顯示出過(guò)度的毒性。在臨床上使用CDK4/6抑制劑的免疫刺激特性的最佳策略尚不清楚。
結語(yǔ)
CDK4/6抑制劑的耐藥性是腫瘤進(jìn)化與治療壓力博弈的必然結果，但其機制解析為精準治療提供了突破口。未來(lái)方向包括：多組學(xué)驅動(dòng)分層，基于RB狀態(tài)、PIK3CA突變等標志物制定個(gè)體化方案；新型藥物開(kāi)發(fā)，如雙功能CDK4/6-PROTAC降解劑、免疫聯(lián)合療法；通過(guò)ctDNA動(dòng)態(tài)監測實(shí)現耐藥克隆的早期干預。唯有通過(guò)多學(xué)科協(xié)作與技術(shù)創(chuàng )新，方能將CDK4/6抑制劑的潛力發(fā)揮至極 致。
參考文獻：Resistance mechanisms and therapeutic strategies of CDK4 and CDK6 kinase targeting in cancer. Nat Cancer.2025 Jan;6(1):24-40.
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