前言

       在人體對抗病原體的第一道防線(xiàn)的先天免疫系統中，cGAS-STING信號通路如同一名敏銳的"DNA哨兵"，時(shí)刻監控細胞內的異常DNA信號。從病毒入侵釋放的游離DNA，到腫瘤細胞產(chǎn)生的基因組不穩定片段，甚至是自身DNA的異常定位（如狼瘡患者的胞質(zhì)DNA泄漏），這條通路都能迅速識別并觸發(fā)免疫應答。自2013年cGAS酶被發(fā)現以來(lái)，該通路不僅革新了人們對"DNA感知"機制的理解，更成為連接感染、癌癥、自身免疫病和衰老研究的樞紐。

       當前，全球已有數十款靶向cGAS或STING的藥物進(jìn)入臨床試驗，用于治療實(shí)體瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染。因此，系統解析cGAS-STING通路的生物學(xué)奧秘將為人類(lèi)疾病的藥物研發(fā)提供重要靶點(diǎn)，為相關(guān)疾病的治療帶來(lái)新策略和新希望。

       cGAS-STING信號通路的發(fā)現

       cGAS-STING通路的發(fā)現是先天免疫領(lǐng)域的重要里程碑： 

       2008年美國科學(xué)家Barber團隊在研究抗病毒免疫時(shí)，發(fā)現一種跨膜蛋白STING（Stimulator of Interferon Genes），其缺失會(huì )導致細胞無(wú)法響應胞質(zhì)DNA或某些細菌成分（如環(huán)二核苷酸）。隨后在2013年Chen團隊通過(guò)生化篩選，發(fā)現胞質(zhì)DNA通過(guò)激活一種核苷酸轉移酶cGAS（cyclic GMP-AMP synthase），催化生成第二信使cGAMP（環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸）。cGAMP直接結合STING，觸發(fā)I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生。 

       后續研究進(jìn)一步揭示cGAS不僅能識別外源DNA（如病毒基因組），還可感知線(xiàn)粒體DNA泄漏、腫瘤細胞釋放的染色體碎片，甚至逆轉錄轉座子產(chǎn)生的DNA。2020年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎得主Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna開(kāi)發(fā)的CRISPR技術(shù)，也被用于解析cGAS-STING通路的調控網(wǎng)絡(luò )。該通路的發(fā)現填補了"胞質(zhì)DNA如何觸發(fā)免疫應答"的空白，為理解自身免疫病和開(kāi)發(fā)新型免疫療法提供了理論基礎。

       cGAS-STING信號通路的分子機制

       cGAS是胞漿雙鏈DNA（dsDNA）的先天免疫傳感器，具有一個(gè)催化結構域和兩個(gè)主要DNA結合位點(diǎn)。胞質(zhì)DNA，無(wú)論是外源的還是內源的，都可以通過(guò)其磷酸主鏈和cGAS的帶正電位點(diǎn)之間的相互作用以序列無(wú)關(guān)的方式結合，形成2:2復合物。與DNA結合后，cGAS在催化袋中發(fā)生實(shí)質(zhì)性構象變化，有助于cGAS的活化，從而增強了由三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）合成第二信使cGAMP。 

       與cGAMP結合后，內質(zhì)網(wǎng)（ER）結合的STING二聚體經(jīng)歷了從非激活開(kāi)放型到激活封閉型的實(shí)質(zhì)構象轉變，并觸發(fā)其從內質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的易位， STING被募集的Tank結合激酶1（TBK1）磷酸化，導致干擾素調節因子3（IRF3）的募集。被TBK1磷酸化后，IRF3二聚化并進(jìn)入細胞核，以驅動(dòng)I型干擾素的表達。新表達的I型干擾素通過(guò)與異二聚體受體IFNAR1/2結合，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用，然后激活Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（TYK2），導致信號轉導子和轉錄激活子1（STAT1）和STAT2的磷酸化。STAT1/2異二聚體與IRF9結合，隨后易位至細胞核，觸發(fā)IFN刺激基因（ISG）的轉錄。在一定程度上，STING還募集IκB激酶（IKK），其磷酸化核因子-κB（NF-κB）抑制劑IκBα，導致NF-κB易位至細胞核，隨后表達促炎細胞因子（如IL-6、TNF等）。

       cGAS-STING與其它信號通路之間的相互作用

       cGAS-STING并非孤立運作，而是與多種免疫信號網(wǎng)絡(luò )交叉調控：

       與其它PRR通路的協(xié)同

       IFI16是第一個(gè)被報道通過(guò)感應細胞內DNA在IFNβ誘導中發(fā)揮作用的PYHIN蛋白，在DNA感應期間與cGAS協(xié)同作用。cGAS還與成纖維細胞中的IFI16相互作用，這增加了IFI16與病毒DNA相互作用的穩定性。此外，IFI16可以以DNA依賴(lài)的方式與人角質(zhì)形成細胞系中的cGAS相互作用，與cGAS的DNA傳感功能協(xié)同作用。此外，IFI16還可以通過(guò)促進(jìn)STING磷酸化和易位來(lái)增強cGAMP-STING的激活。

       cGAS-STING還規范NF-κB信號通路的激活，包括Toll樣受體（TLRs）、IL-1受體、腫瘤壞死因子受體、生長(cháng)因子受體和蛋白激酶C的激活，通過(guò)解聚微管、改變STING運輸和增加高爾基體處的STING量來(lái)增強STING介導的I型干擾素反應。另一方面，DNA損傷通過(guò)STING信號激活I(lǐng)型干擾素系統，進(jìn)而激活其他PRR的表達，包括TLR、RIG-I樣受體、細胞質(zhì)DNA傳感器及其下游信號伴侶，以促進(jìn)先天免疫反應。

       與自噬通路的協(xié)同

       自噬是一種保守的過(guò)程，將受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)和其他大分子運輸到溶酶體進(jìn)行降解和回收。cGAS-STING通路主要觸發(fā)非規范自噬，介導細胞質(zhì)DNA和DNA病毒的清除。STING激活誘導LC3B（也稱(chēng)為MAP1LC3B）在液泡型ATP酶（V-ATP酶）和ATG16L1介導的單層膜核周囊泡上脂質(zhì)化。最近的一項研究表明，人類(lèi)STING可能通過(guò)潛在的跨膜孔介導緩慢的質(zhì)子流，這可能解釋了V-ATP酶是如何被STING信號激活導致LC3B脂質(zhì)化的。值得注意的是，目前尚不清楚STING誘導的LC3B脂質(zhì)化如何促進(jìn)非規范自噬和抗病毒活性。

       與細胞死亡通路的關(guān)聯(lián)

       在人類(lèi)髓系細胞中，細胞質(zhì)DNA激活cGAS-STING會(huì )誘導細胞死亡程序，該程序依賴(lài)于炎性小體成分NLRP3，但不依賴(lài)于細胞質(zhì)dsDNA傳感器AIM2。然而，STING可能影響NLRP3介導的細胞死亡的機制仍有待全面闡明。

       cGAS-STING在多種疾病過(guò)程中的作用

       除了抗感染免疫，cGAS-STING通路深度參與多種生理病理過(guò)程：

       腫瘤免疫監視

       放療或化療誘導的腫瘤細胞DNA損傷釋放大量染色體片段，激活cGAS-STING通路，促進(jìn)樹(shù)突狀細胞成熟和T細胞浸潤（如黑色素瘤中的免疫"熱腫瘤"表型）。然而，某些腫瘤也會(huì )通過(guò)下調cGAS表達（如啟動(dòng)子甲基化）或分泌外泌體攜帶DNase（如胰腺癌）逃避免疫識別。

       自身免疫疾病

       狼瘡患者中，自身抗體-核小體復合物被吞噬細胞攝入后，核DNA泄漏至胞質(zhì)，異常激活cGAS-STING，驅動(dòng)IFN-I的持續產(chǎn)生。遺傳學(xué)研究顯示，STING功能獲得性突變（可導致早發(fā)性全身性炎癥。

       衰老與代謝調控

       衰老細胞中積累的胞質(zhì)DNA通過(guò)cGAS-STING觸發(fā)慢性炎癥（"衰老相關(guān)分泌表型"，SASP），促進(jìn)組織退化。此外，肥胖小鼠的脂肪組織巨噬細胞中，線(xiàn)粒體DNA泄漏激活cGAS-STING通路，誘導胰島素抵抗。

       神經(jīng)免疫調控

       阿爾茨海默病患者的腦脊液中可檢測到cGAMP升高，淀粉樣斑塊周?chē)哪z質(zhì)細胞通過(guò)STING通路釋放促炎因子，加劇神經(jīng)元損傷。

       小結

       cGAS-STING通路的發(fā)現重塑了先天免疫的范式，其功能已遠超最初的抗感染防御，成為連接基因組穩定性、炎癥調控和疾病治療的橋梁。然而，該領(lǐng)域的挑戰依然嚴峻：如何選擇性激活腫瘤中的STING而不引發(fā)全身性炎癥？目前多數STING激動(dòng)劑（如ADU-S100）因毒性或穩定性問(wèn)題尚未獲批，新型藥物遞送系統（如納米顆粒靶向）亟待開(kāi)發(fā)。 此外，如何滿(mǎn)足個(gè)體化治療需求，基于患者基因型（如TMEM173多態(tài)性）和疾病階段制定差異化策略。 未來(lái)，隨著(zhù)冷凍電鏡解析STING激活的動(dòng)態(tài)結構、單細胞技術(shù)揭示組織特異性調控網(wǎng)絡(luò )，cGAS-STING通路有望成為"免疫代謝療法"的核心靶點(diǎn)。

       參考文獻：

       Regulation of cGAS-STING signalling and its diversity of cellular outcomes. Nat Rev Immunol.2025 Jan 7.