近日，由陸道培分子醫學(xué)團隊發(fā)起并主導，南昌大學(xué)第一附屬醫院、中山大學(xué)附屬第一醫院等34家署名機構，共71名專(zhuān)家合作完成的一項研究成果，在國際血液學(xué)知名期刊《Blood》在線(xiàn)發(fā)表。該研究首次系統揭示了在人群中廣泛攜帶的小細環(huán)病毒（TTMV）將其基因組片段整合至人基因組，導致病毒基因與人維甲酸受體（RARA）基因融合，引發(fā)急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的病毒流行病學(xué)、臨床特征和關(guān)鍵分子致病機制。

該研究成果標志著(zhù)白血病病毒病因學(xué)領(lǐng)域的一項重要進(jìn)展，擴展了我們對白血病致病機制的新認識，對這一組新發(fā)現的白血病的正確診斷和治療有直接的幫助，也為未來(lái)針對性的診斷技術(shù)和治療方案的優(yōu)化提供了新的方向。

APL通常由PML::RARA融合基因驅動(dòng)。由于中國專(zhuān)家的卓越貢獻，已經(jīng)使經(jīng)典型的PML::RARA-APL由最兇險的白血病成為首個(gè)可以通過(guò)無(wú)化療（全反式維甲酸ATRA+砷劑）為主的治療獲得超過(guò) 90% 治愈率的白血病類(lèi)型。然而，近年來(lái)研究發(fā)現，在人群中廣泛攜帶的TTMV病毒，也可在特定情況下導致APL，即TTMV::RARA-APL，但其臨床與生物學(xué)特性和發(fā)病機制一直未被揭示。

自TTMV::RARA-APL被報道以來(lái)，陸道培分子醫學(xué)團隊一直著(zhù)力于這一種新發(fā)現的白血病的實(shí)驗診斷、臨床特征和分子機制研究，并發(fā)起和組織涵蓋由30多家單位的70多名專(zhuān)家參與的多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò )。本次發(fā)表的研究成果共納入了來(lái)自多中心的29例TTMV::RARA-APL患者，結合陸道培醫院的白血病隊列數據，系統揭示了這一組疾病的：臨床流行病學(xué)特征、實(shí)驗室檢查、臨床表現和治療反應特點(diǎn)；通過(guò)病毒序列和進(jìn)化分析，初步揭示了具有致白血病風(fēng)險的TTMV毒株的序列和流行病學(xué)特征；通過(guò)基因組分析和實(shí)驗驗證，解析了從病毒基因片段整合到融合蛋白致病的關(guān)鍵分子機制；基于這些發(fā)現，首次繪制出TTMV導致APL的 "分子致病機制模型"。

（病毒流行病學(xué)特征及主要分子機制）

01臨床流行病學(xué)和疾病特點(diǎn)

TTMV::RARA-APL患者的細胞形態(tài)、免疫表型均與經(jīng)典型PML::RARA-APL相近。但TTMV::RARA-APL主要發(fā)生于兒童，并且是繼 PML::RARA之后第二常見(jiàn)的 RAR 融合類(lèi)型。臨床主要特征：13.8%（4/29）的患者以髓系肉瘤發(fā)病，6.9%（2/29）的患者以髓系肉瘤+APL發(fā)病，有更高的骨髓壞死、CNSL和髓外病變發(fā)生率；部分患者可通過(guò)ATRA+ATO為主的治療或化療獲得長(cháng)期緩解，但總體早期復發(fā)率較高，易發(fā)生ATRA和化療繼發(fā)耐藥。部分患者對維奈克拉聯(lián)合方案顯示出良好療效（10/12），造血干細胞移植對部分患者有益，但整體預后仍需更多探索。76.9%的患者伴有表觀(guān)遺傳調控基因突變（如ARID1A/B、TRRAP、HIST1H1B/C等），32.0% 的患者有累及 17q10/TP53缺失的核型異常；24%的患者有 7q22 異常。

02病毒流行病學(xué)分析

通過(guò)對患者來(lái)源TTMV序列與全球數據庫比對，發(fā)現：大部分APL相關(guān)的TTMV病毒株不屬于已定義的38個(gè)TTMV種，屬于尚未被定義的病毒種；兒童與成人患者的病毒株分布存在差異，提示可能存在復雜的病毒-宿主互作機制。

03病毒導致白血病的分子機制

本研究發(fā)現，TTMV的基因組片段以微同源重組機制整合到人基因組中，整合位點(diǎn)始終位于RARA基因內含子2。不同患者中整合的TTMV基因組片段長(cháng)度不一，均未包括完整的TTMV基因組。本研究明確了TTMV的核心整合區域：包括病毒啟動(dòng)子區和ORF2的N端，約510 ~ 610 bp的連續序列。并進(jìn)一步明確病毒啟動(dòng)子中通過(guò)RUNX1結合基序劫持髓系原始細胞優(yōu)勢表達的 RUNX1 來(lái)啟動(dòng)融合基因的表達，同時(shí)解釋了致病毒株的髓系細胞的趨向性。TTMV::RARA融合蛋白最少需保留TTMV-ORF2的N端56個(gè)氨基酸，介導形成同源三聚體。TTMV::RARA融合蛋白可被ATRA部分降解，對ATRA有劑量依賴(lài)性響應，但其轉錄激活能力弱于野生型RARA。已在臨床病例中觀(guān)察到，這些患者雖然初診時(shí)通常對ATRA和其他化療有治療反應，但易快速累積耐藥突變。

04展望

TTMV::RARA-APL的發(fā)現提醒我們：對形態(tài)疑似APL但PML::RARA陰性患者，尤其是兒童，應篩查T(mén)TMV::RARA；由于常規融合基因的分析不包含分析病毒序列，導致該類(lèi)融合基因的分析困難，因此很多病例未被正確診斷。這提示臨床醫生在面對疑似 APL 但未檢測到常見(jiàn)融合基因的病例時(shí)，應提高警惕，進(jìn)行進(jìn)一步檢測分析。

該研究不僅為T(mén)TMV::RARA-APL的臨床管理提供依據，也為病毒介導的白血病發(fā)生機制研究提供了范例，未來(lái)有望推動(dòng)針對病毒整合環(huán)節的干預策略或免疫治療開(kāi)發(fā)。

這項具有里程碑意義的研究由陸道培分子醫學(xué)團隊發(fā)起和主導，共有來(lái)自全國34個(gè)署名機構的71名專(zhuān)家參與。該研究體現了中國血液學(xué)專(zhuān)家的團隊合作精神，也進(jìn)一步加強了我國在精準血液病診療與病毒腫瘤學(xué)領(lǐng)域的國際影響力。

陸道培分子醫學(xué)團隊周曉蘇博士、陳佳琦博士和中山大學(xué)附屬第一醫院唐燕來(lái)醫師是論文的共同第一作者，陸道培醫院陸佩華院長(cháng)、陸道培血液病研究院劉紅星院長(cháng)是論文的共同通訊作者。

- 作者簡(jiǎn)介-

周曉蘇 博士
      北京陸道培血液病研究院精準醫學(xué)中心，細胞生物學(xué)實(shí)驗室負責人
      中國醫學(xué)科學(xué)院博士后；中國海洋大學(xué)博士博士后出站后加入陸道培分子醫學(xué)團隊，主要從事血液腫瘤和免疫治療相關(guān)的免疫微環(huán)境研究及分子診斷技術(shù)的研發(fā)，后轉入血液病研究院精準醫學(xué)中心，負責單細胞測序及血液腫瘤基因功能和致病機制的研究。建立了支撐關(guān)鍵機制研究（包括融合基因功能解析、血液腫瘤細胞模型建立、藥物敏感性測試等）的核心實(shí)驗技術(shù)平臺與細胞模型體系，為團隊在 APL 發(fā)病機制和精準診療領(lǐng)域的持續創(chuàng )新奠定了堅實(shí)的技術(shù)基礎。于 Blood 等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文 30 余篇。

陳佳琦 博士
      燕達陸道培醫院分子醫學(xué)室，北京陸道培血液病研究院
      吉林大學(xué)藥理學(xué)博士，2017年加入陸道培分子醫學(xué)團隊；主要負責藥物基因組項目臨床應用及相關(guān)研究；復發(fā)難治及不典型APL項目組主要成員之一，主持開(kāi)展APL精準診療系列講座；發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇多次于A(yíng)SH、JSH、KCA、ISLH等國際國內會(huì )議進(jìn)行學(xué)術(shù)報告和交流。中國中西醫結合學(xué)會(huì )醫學(xué)檢驗專(zhuān)委會(huì )分子診斷專(zhuān)委會(huì )委員， 血液系統疾病實(shí)驗診斷專(zhuān)委會(huì )委員；中華藥理學(xué)會(huì )會(huì )員，中華藥學(xué)會(huì )會(huì )員，中國抗癌協(xié)會(huì )會(huì )員；中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )病理學(xué)專(zhuān)委會(huì )委員；北京衛生法學(xué)會(huì )醫療機構合規與法務(wù)專(zhuān)委會(huì )委員。

      陸佩華 院長(cháng)
      北京陸道培血液病研究院院長(cháng)；陸道培醫院醫療院長(cháng)
      畢業(yè)于北京大學(xué)醫學(xué)院，在美國內布拉斯加醫學(xué)中心完成住院醫，畢業(yè)于美國斯坦福大學(xué)血液及腫瘤專(zhuān)科，美國腫瘤以及血液病專(zhuān)科協(xié)會(huì )認證的血液及腫瘤專(zhuān)家，具有美國血液病專(zhuān)科醫生，腫瘤專(zhuān)科醫生執照以及中國行醫執照。

首都醫科大學(xué)腫瘤學(xué)系第四屆系務(wù)委員會(huì )委員；中國非公醫療機構協(xié)會(huì )第一屆常務(wù)理事；中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )血液病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )優(yōu)秀主任委員；中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )生物技術(shù)與細胞應用專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員；中國造血干細胞捐獻者資料庫專(zhuān)家委員會(huì )委員；中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專(zhuān)家委員會(huì )常務(wù)委員；中國抗癌協(xié)會(huì )第一屆血液病轉化醫學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員；北京醫學(xué)教育協(xié)會(huì )第七屆理事會(huì )理事；醫學(xué)界價(jià)值醫療泰山獎2021年度醫療管理獎獲得者；榮獲德醫雙馨"2021人民好醫生年度人物"。

劉紅星 院長(cháng)
      北京陸道培血液病研究院執行院長(cháng)；陸道培醫院病理和檢驗醫學(xué)科主任
      從事臨床醫師工作 3 年，血液病實(shí)驗診斷和相關(guān)研究工作 22 年，以通訊/第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文 160 余篇。在白血病新分子分型、經(jīng)典型/不典型 APL 關(guān)鍵發(fā)病和耐藥機制、FLT3長(cháng)度突變發(fā)生機制和精準分型、家族性噬血細胞綜合征基因突變、白血病融合基因圖譜、融合基因家族分類(lèi)和致病性判讀等方面，有多項國際原創(chuàng )性新發(fā)現或國際領(lǐng)先的研究成果，對血液病的精準診斷和治療改進(jìn)有直接的幫助，影響和改寫(xiě)著(zhù)血液病國際診療指南和專(zhuān)家共識。