近日，諾華宣布了其在干燥綜合征成人患者中評估 ianalumab（VAY736）的三期臨床試驗的積極頂線(xiàn)結果。兩項試驗均達到了主要終點(diǎn)，即在疾病活動(dòng)度方面顯示出統計學(xué)顯著(zhù)改善。這些結果支持了 ianalumab 的潛力，該藥物已獲美國FDA快速通道資格，諾華計劃近期向全球監管機構遞交產(chǎn)品的上市申請，其有望成為首個(gè)針對干燥綜合征患者的靶向治療藥物。
圖片來(lái)源于企業(yè)官網(wǎng)
NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 是首次全球三期臨床試驗，證明了在干燥綜合征患者中疾病活動(dòng)度的統計學(xué)顯著(zhù)降低。
Ianalumab 有望成為首個(gè)且唯一獲得批準用于干燥綜合征患者的靶向治療藥物。
在干燥綜合征患者中，ianalumab 耐受性良好，并顯示出良好的安全性特征。
諾華計劃在即將召開(kāi)的醫學(xué)大會(huì )上展示其數據，并向全球衛生部門(mén)提交申請
Ianalumab的原研企業(yè)是MorphoSys，諾華在2024年收購了該企業(yè)，獲得了ianalumab。在此之前，二者就啟動(dòng)了對該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)合作。Ianalumab通過(guò)B細胞耗竭（ADCC）和抑制BAFF-R介導的B細胞功能和存活信號，雙向靶向B細胞，是目前進(jìn)度最快的BAFF-R抗體。
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干燥綜合征
干燥綜合征（Sj?gren's syndrome, SS）是一種系統性、慢性自身免疫性疾病，會(huì )導致炎癥和組織損傷，影響全身。它主要影響外分泌腺，導致過(guò)度干燥，超過(guò) 90% 的患者會(huì )出現干眼和口干。該疾病是異質(zhì)性的，患者會(huì )出現干燥、疲勞和全身疼痛，30-40% 的患者還會(huì )出現腺外器官受累。腺外表現可能非常多樣，可能影響皮膚、肌肉骨骼系統、腎臟、肺和其他器官?；加懈稍锞C合征的患者淋巴瘤風(fēng)險增加。干燥綜合征是最常見(jiàn)的風(fēng)濕性自身免疫性疾病之一，大約影響 0.25% 的人口，估計有 50% 的患者未被診斷。干燥綜合征在女性中的發(fā)病率是男性的 9 倍。B 細胞功能障礙在該疾病中起著(zhù)重要作用，它會(huì )引起自身免疫反應，導致炎癥和組織損傷。目前沒(méi)有獲得批準的系統性治療方法，只有有限的對癥治療可以提供暫時(shí)和部分的對癥緩解，這突顯了對有效靶向療法的需求。
Ianalumab（VAY736）
Ianalumab（VAY736）是一種新型全人源單克隆抗體，具有雙重作用機制，主要用于治療多種B細胞驅動(dòng)的自身免疫性疾病，如干燥綜合征、免疫性血小板減少癥（ITP）、系統性紅斑狼瘡（SLE）等。
靶點(diǎn)：BAFF-R
作用機制：通過(guò)兩種方式靶向 B 細胞，即通過(guò)抗體依賴(lài)性細胞毒性（ADCC）耗竭 B 細胞，并阻斷 B 細胞功能和 BAFF-R 介導的信號。
知識點(diǎn)小棧
Ianalumab的輕重鏈序列如下：
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BAFF-R的表達與功能:
來(lái)源：https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02285
表達特征
主要表達于成熟B細胞（如濾泡B細胞、邊緣區B細胞）、活化B細胞及漿細胞表面，在脾臟和淋巴結中高表達，靜止B細胞中表達水平較高，活化T細胞中表達極低。在B細胞分化過(guò)程中，BAFF-R在生發(fā)中心（GC）B細胞早期表達上調，隨著(zhù)向漿細胞分化逐漸下調。
核心功能：（1）維持B細胞存活（2）調控免疫耐受（3）支持B細胞分化。
BAFFR的信號通路和調控
來(lái)源：https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02285
（1）NF-κB通路
當BAFF與BAFFR結合后，會(huì )招募TRAF3并激活激酶NIK。隨后，NIK磷酸化IKKα，使其活化?；罨腎KKα進(jìn)一步促使RelB-p100復合物中的p100降解為p52。RelB-p52異二聚體隨后進(jìn)入細胞核，調控抗凋亡基因（如BCL-2）的表達。這一通路的主要功能是促進(jìn)B細胞的存活，抑制細胞凋亡，從而維持B細胞的穩定性和功能。
（2）PI3K/AKT/mTOR通路
BAFFR通過(guò)TRAF2/6招募PI3K，PI3K催化PIP2轉化為PIP3，從而激活AKT。AKT的激活進(jìn)一步導致下游mTOR的磷酸化，mTOR通過(guò)調控代謝重編程，增強線(xiàn)粒體功能，并抑制凋亡蛋白（如BAD、FOXO）的活性。這一通路支持B細胞的增殖和能量代謝，為B細胞的生長(cháng)和分裂提供必要的能量支持。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）模型中，該通路直接驅動(dòng)B淋巴細胞的異常擴增，導致疾病的發(fā)生和發(fā)展。
（3）MAPK通路
BAFFR通過(guò)TRAF介導激活ERK1/2、JNK和p38 MAPK。具體來(lái)說(shuō)：
ERK1/2：促進(jìn)細胞周期進(jìn)程，如Cyclin D1的表達，推動(dòng)細胞從G1期進(jìn)入S期。
JNK/p38：調控炎癥反應和細胞遷移，增強細胞對炎癥刺激的響應能力。
這一通路參與B細胞的分化、炎癥因子的釋放（如IL-6、IL-1β）以及組織浸潤，促進(jìn)B細胞在炎癥環(huán)境中的存活和功能發(fā)揮。
這三條通路并非獨立運作，而是相互協(xié)同，形成一個(gè)復雜的"增殖-抗凋亡-炎癥"網(wǎng)絡(luò )。在自身免疫?。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡S(chǎng)LE、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎RA）和B細胞淋巴瘤中，這些通路的異?；罨葹轱@著(zhù)，導致B細胞的過(guò)度增殖和炎癥反應的加劇，從而推動(dòng)疾病的發(fā)展，而ianalumab的作用則是通過(guò)ADCC以及靶向BAFFR來(lái)阻斷通路，從而耗竭B細胞，達到降低自免疾病的活躍度的目的。]
NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2三期臨床試驗
NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 是全球多中心的關(guān)鍵研究，評估 ianalumab 在干燥綜合征患者中的療效和安全性。這些試驗旨在為 ianalumab 作為干燥綜合征的靶向治療提供全面數據，針對活動(dòng)性腺外疾病的患者。
NEPTUNUS-1 是一項隨機、雙盲、兩臂多中心三期臨床試驗（N=275），旨在評估每月皮下注射 300 毫克 ianalumab 與安慰劑相比在 52 周內的臨床療效、安全性和耐受性。
NEPTUNUS-2 是一項隨機、雙盲、三臂多中心三期臨床試驗（N=504），旨在評估每月或每 3 個(gè)月皮下注射 300 毫克 ianalumab 與安慰劑相比在最多 52 周內的臨床療效、安全性和耐受性。
這兩項試驗研究的主要終點(diǎn)均為通過(guò)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動(dòng)指數（ESSDAI）來(lái)衡量系統性疾病活動(dòng)度的改善。諾華宣布主要終點(diǎn)均已達成，這進(jìn)一步驗證了 ianalumab 在治療干燥綜合征中的潛力，特別是在減少疾病活動(dòng)度方面表現出顯著(zhù)的療效和良好的安全性。這些結果為 ianalumab 的全球上市申請提供了重要支持，有望為干燥綜合征患者帶來(lái)新的治療選擇。
目前參加 NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 的患者有機會(huì )繼續在這些研究中進(jìn)行隨訪(fǎng)或進(jìn)入長(cháng)期擴展試驗。
截至現有資料，該試驗的臨床登記信息未包含結果數據披露，主要終點(diǎn)（如疾病活動(dòng)性改善指標）的具體數值（如應答率、p值或效應量）尚未公開(kāi)。諾華計劃在即將召開(kāi)的醫學(xué)會(huì )議上公布詳細的相關(guān)數據。
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