乳酸（lactic acid，LA）是腫瘤微環(huán)境（TME）中最豐富的代謝產(chǎn)物之一。腫瘤微環(huán)境中積累的乳酸，同時(shí)通過(guò)損害CD8? T 細胞的細胞毒性作用和促進(jìn)調節性 T 細胞（Treg）的免疫抑制功能，建立雙重免疫抑制屏障，來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(cháng)，增強腫瘤免疫逃逸，但其潛在機制目前仍不十分清楚。
2025 年 8 月 22 日，上海交通大學(xué)醫學(xué)院童雪梅教授、復旦大學(xué)基礎醫學(xué)院青年研究員盧穎、上海交通大學(xué)醫學(xué)院李斌教授、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第九人民醫院賈仁兵主任醫師等，在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為：Targeting MondoA-TXNIP restores antitumour immunity in lactic-acid-induced immunosuppressive microenvironment 的研究論文。
該研究發(fā)現，乳酸激活了 MondoA-TXNIP 通路，抑制了CD8? T 細反應，并增強了 Treg 細胞功能，從而促進(jìn)了腫瘤的生長(cháng)和免疫逃逸。而抑制 MondoA 可恢復乳酸誘導的免疫抑制微環(huán)境中的抗腫瘤免疫，并增強抗 PD-1 治療的效果。
在這項最新研究中，研究團隊揭示了，轉錄因子 MondoA 誘導的 TXNIP（硫氧還蛋白互作蛋白）的轉錄，是調節性 T 細胞（Treg）和 CD8? T 細胞對乳酸作出反應的共同特征。
MondoA 缺失的 Treg 細胞的免疫抑制能力下降，而在乳酸誘導的免疫抑制微環(huán)境中，MondoA 的缺失通過(guò)恢復葡萄糖攝取和糖酵解，增強了 CD8? T 細胞的細胞毒性功能。從機制上來(lái)說(shuō)，乳酸依賴(lài) SENP1 來(lái)刺激 MondoA-TXNIP 信號軸，從而損害 TCR/CD28 信號誘導的 CD8? T 細胞活化。
重要的是，靶向 MondoA-TXNIP 信號軸可增強多種癌癥類(lèi)型的抗腫瘤免疫，并可與抗 PD-1 療法發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)結直腸癌中有效的 T 細胞反應。
值得注意的是，當 MondoA 抑制劑 SBI-477 與 抗 PD-1 單抗聯(lián)合使用時(shí)，產(chǎn)生了協(xié)同抗腫瘤效應。此外，SBI-477 單藥治療甚至對微衛星穩定（MSS）腫瘤也有效，這類(lèi)腫瘤屬于"冷腫瘤"，表現出 T 細胞浸潤不良以及由乳酸水平升高，通常對免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有抗性。
靶向乳酸-MondoA-TXNIP 信號軸可增強 T 細胞介導的抗腫瘤免疫反應
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，MondoA-TXNIP 信號軸是改善癌癥免疫療法的一個(gè)很有前景的治療靶點(diǎn)，有望克服微衛星穩定（MSS）腫瘤及其他免疫原性差的腫瘤的免疫治療抵抗。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01347-1
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