基于基因工程改造的自然殺傷（NK）細胞的過(guò)繼細胞療法，是癌癥治療的一種很有前景的方法，而靶向基因編輯有可能進(jìn)一步提高其治療效果。然而，克服腫瘤及微環(huán)境介導的免疫抑制的可操作的遺傳靶點(diǎn)的范圍在很大程度上仍未被探索。
2025 年 8 月 21 日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Genome-wide CRISPR screens identify critical targets to enhance CAR-NK cell antitumor potency的研究論文。
該研究通過(guò)全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現并鑒定了能夠增強 CAR-NK 細胞抗腫瘤潛力的關(guān)鍵靶點(diǎn)——MED12、ARIH2和CCNC，為開(kāi)發(fā)對癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細胞療法提供了寶貴的資源。
同種異體自然殺傷（NK）細胞經(jīng)改造表達嵌合抗原受體（CAR）的 CAR-NK 細胞，在晚期血液系統惡性腫瘤中已展現出顯著(zhù)的安全性和有效性。然而，它們的治療潛力仍受到持久性有限、功能耗竭以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的限制，尤其是在實(shí)體瘤中。
要克服這些障礙，就需要更深入地了解調控 NK 細胞適應性和抗癌免疫的分子調控因子。盡管之前的研究已經(jīng)確定了一些可靶向的抑制性檢查點(diǎn)以增強 NK 細胞的功能，但由于對 NK 細胞特異性調控通路的認識尚不全面，可操作的遺傳靶點(diǎn)范圍仍然有限。
在原代人類(lèi) T 細胞中開(kāi)展的大規模 CRISPR 篩選已確定了抗腫瘤免疫的調控因子，為基因靶點(diǎn)發(fā)現提供了一種系統性方法。在小鼠 NK 細胞中的類(lèi)似研究已經(jīng)確定了 NK 細胞功能的關(guān)鍵調控因子；然而，由于技術(shù)上的挑戰，包括難以在確保足夠篩查覆蓋范圍所需的規模上對原代人類(lèi) NK 細胞進(jìn)行編輯，因此在人類(lèi) NK 細胞中開(kāi)展全基因組 CRISPR 篩選的工作一直受阻。
在這項最新研究中，研究團隊在原代人類(lèi) NK 細胞中進(jìn)行了多次全基因組 CRISPR 篩選，并確定了調控對免疫抑制壓力耐受性的關(guān)鍵檢查點(diǎn)。在體外和體內實(shí)驗中，敲除MED12、ARIH2和CCNC顯著(zhù)提高了 NK 細胞對多種難治性人類(lèi)癌癥的抗腫瘤活性。
CRISPR 編輯增強了 NK 細胞的固有功能和 CAR 介導的功能，這與代謝適應性增強、促炎細胞因子分泌增加以及細胞毒性 NK 細胞亞群的擴增相關(guān)。
通過(guò)在 NK 細胞中進(jìn)行高內涵全基因組 CRISPR 篩選，該研究揭示了 NK 細胞功能的關(guān)鍵調控因子，并為開(kāi)發(fā)對癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細胞療法提供了寶貴的資源。
該研究的亮點(diǎn)：全基因組 CRISPR 篩選揭示了 NK 細胞功能的關(guān)鍵調控因子；正交篩選揭示了克服腫瘤微環(huán)境中 NK 細胞功能障礙的靶點(diǎn)；敲除MED12、CCN或ARIH2中的一個(gè)可增強 NK 細胞的抗腫瘤效力；在 CAR-NK 細胞中同時(shí)敲除ARIH2和CCNC可提高體內抗腫瘤療效。
論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00327-7
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