基于樹(shù)突狀細胞（DC）的疫苗在實(shí)體瘤中的應用仍臨著(zhù)一些重大挑戰，包括實(shí)體瘤缺少腫瘤特異性抗原以及實(shí)體瘤中的免疫抑制性間質(zhì)。
2025 年 8 月 21 日，上海大學(xué)陳雨教授團隊聯(lián)合同濟大學(xué)附屬第十人民醫院丁利研究員、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院 Huang Lili 等人，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Biomimetic nanoimmunotherapy boosts spatiotemporal PANoptosis and reshapes desmoplastic tumor microenvironment 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種仿生納米疫苗，通過(guò)誘導泛凋亡（PANoptosis）并重塑促結締組織增生的腫瘤微環(huán)境，激發(fā)強效抗腫瘤免疫、降低復發(fā)風(fēng)險并抑制轉移。
癌癥免疫療法利用免疫系統對抗腫瘤，已成為癌癥治療領(lǐng)域的一種變革性方法。在眾多策略中，基于樹(shù)突狀細胞（DC）的疫苗通過(guò)將腫瘤抗原或 mRNA 加載到樹(shù)突狀細胞上，展現出激發(fā)抗腫瘤免疫反應和激活抗原特異性 T 細胞的潛力。
然而，傳統的樹(shù)突狀細胞疫苗由于缺乏腫瘤特異性抗原、體內抗原降解以及免疫耐受等難題，在臨床上取得的成功有限。為解決這一問(wèn)題，已開(kāi)發(fā)出通過(guò)將樹(shù)突狀細胞與腫瘤細胞融合而形成的雜交細胞，以將腫瘤抗原性與樹(shù)突狀細胞介導的 T 細胞活化相結合。
雖然這些雜交細胞能夠歸巢至淋巴器官以增強抗原呈遞，但它們也存在致癌風(fēng)險以及與保存和運輸相關(guān)的物流難題。因此，研究人員探索了諸如樹(shù)突狀細胞與腫瘤融合細胞膜疫苗之類(lèi)的替代策略，顯示出強烈的免疫反應，但受到慢性抗原暴露和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的限制。
值得注意的是，實(shí)體瘤中的促結締組織增生性間質(zhì)對免疫細胞浸潤構成物理屏障，進(jìn)一步阻礙了疫苗的效果。為了克服這些障礙，需要一種既能增強基于樹(shù)突狀細胞的疫苗效力，又能應對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境挑戰的方法。
一個(gè)有前景的方法是誘導免疫原性細胞死亡（ICD），特別是 PANoptosis（本文翻譯為泛凋亡），這是一種新興的炎癥性程序性細胞死亡方式，其結合了焦亡（Pyroptosis）、凋亡（Apoptosis）和壞死性凋亡（Necroptosis）的關(guān)鍵特征，并因此得名。
利用泛凋亡與樹(shù)突狀細胞/腫瘤融合膜疫苗相結合，能夠將疫苗的免疫刺激作用與炎癥細胞死亡對腫瘤微環(huán)境的改變作用協(xié)同起來(lái)。這種雙重作用策略既能增強細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的活化，又能重新編程腫瘤微環(huán)境（TME），從而克服免疫抑制和物理屏障。盡管該方法潛力巨大，但原位誘導泛凋亡的策略仍處于發(fā)展不足的狀態(tài)，尤其是在癌癥疫苗納米技術(shù)的背景下。
在這項最新研究中，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種治療性納米疫苗--UCNP@MOF@MI@FM（簡(jiǎn)稱(chēng)為 UMMF），其由包裹了樹(shù)突狀細胞與腫瘤融合細胞膜的 UCNP@MOF 納米顆粒構成，這些納米顆粒共負載了 MTH1 抑制劑，并與四氫生物蝶呤（BH4）結合。
該融合膜可實(shí)現腫瘤和淋巴結的雙重靶向，同時(shí)支持廣譜腫瘤抗原的呈遞。在近紅外（NIR）照射下，上轉換效應觸發(fā)的活性氧（ROS）生成與 MTH1 抑制作用協(xié)同誘導免疫原性的泛凋亡（PANoptosis），釋放出抗原并促進(jìn)樹(shù)突狀細胞（DC）成熟。同時(shí)，活性氧通過(guò)降解膠原蛋白和耗竭癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）來(lái)重塑腫瘤間質(zhì)，增強 T 細胞浸潤。BH4 可拮抗吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）介導的犬尿氨酸積累，逆轉免疫耐受并恢復 T 細胞功能。
這一多功能平臺整合了腫瘤細胞殺傷、免疫啟動(dòng)及實(shí)體瘤基質(zhì)重編程功能，從而激發(fā)強效抗腫瘤免疫、降低復發(fā)風(fēng)險并抑制轉移。UMMF 通過(guò)可控的泛凋亡及微環(huán)境調控，為精準納米免疫治療提供了前景廣闊的策略。
該研究的核心發(fā)現：
仿生納米疫苗時(shí)空觸發(fā)活性氧誘導的免疫原性泛凋亡；
近紅外光編程療法重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；
BH4 與 UMMF 納米疫苗的協(xié)同作用可對抗免疫治療耐受性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00385-4
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