肺癌，是發(fā)病人數和死亡人數做多的癌癥，是名副其實(shí)的世界第一大癌，而胰腺癌是生存率最低的癌癥。這兩類(lèi)癌癥的患者中，許多都攜帶了 KRAS 基因突變，肺癌患者中約有 35% 攜帶 KRAS 基因突變，胰腺癌患者中有超過(guò) 90% 攜帶 KRAS 基因突變。
NSD2 催化表觀(guān)遺傳修飾 H3K36me2，是多種惡性腫瘤中致癌信號轉導的潛在共同下游效應因子。NSD2 會(huì )促進(jìn)腫瘤生長(cháng)，尤其是在攜帶 KRAS 基因突變的難治性癌癥中。然而，NSD2 的酶活性是否可作為癌癥治療靶點(diǎn)，目前仍不清楚。
2025 年 8 月 6 日，斯坦福大學(xué)、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、麥吉爾大學(xué)、阿卜杜拉國王科技大學(xué)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers 的研究論文。
該研究表明，NSD2 抑制劑（NSD2i）通過(guò)重塑染色質(zhì)治療肺癌和胰腺癌，且可與 KRASG12C 抑制劑 Sotorasib 發(fā)揮協(xié)同作用，為 NSD2 抑制劑與 KRAS 抑制劑聯(lián)合療法的臨床評估提供了理論支持。
在這項最新研究中，研究團隊對一系列臨床級小分子 NSD2 抑制劑（NSD2i）進(jìn)行了系統性表征，并證明了通過(guò)藥理學(xué)手段靶向 NSD2 能夠形成一種表觀(guān)遺傳依賴(lài)關(guān)系，在 KRAS 驅動(dòng)的臨床前癌癥模型中顯示出廣泛的治療功效。
NSD2i 能以納摩爾級的半最大抑制濃度（IC50）高效抑制 NSD2 活性，且對相關(guān)甲基轉移酶表現出高選擇性。結構分析表明，NSD2i 對 NSD2 的特異性源于其與 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的競爭性結合，以及通過(guò)雙通道阻塞機制實(shí)現的催化功能破壞。
在胰腺癌和肺癌模型中，基于蛋白質(zhì)組-表觀(guān)基因組聯(lián)合策略和單細胞分析的研究表明，持續暴露于 NSD2i 可逆轉病理性的 H3K36me2 驅動(dòng)的染色質(zhì)可塑性，通過(guò)重建 H3K27me3 標記的基因組區域沉默狀態(tài)，從而抑制致癌基因表達程序?；诖?，NSD2i 能夠顯著(zhù)降低胰腺癌和肺癌細胞的存活率，并抑制患者來(lái)源的異種移植（PDX）腫瘤模型的生長(cháng)。
此外，具有良好體內耐受性的 NSD2i，在晚期自發(fā)性 KRASG12C 驅動(dòng)的胰腺癌和肺癌小鼠模型中，延長(cháng)生存期的效果與 KRASG12C 抑制劑 Sotorasib 相當。在這些模型中，聯(lián)合使用 NSD2i 與 Sotorasib，可發(fā)揮協(xié)同作用，實(shí)現腫瘤的廣泛消退甚至清除，從而顯著(zhù)延長(cháng)生存期，聯(lián)合治療的效果比單獨使用其中一種的效果好上數倍。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究揭示了靶向 NSD2-H3K36me2 信號軸可作為一種難治性癌癥的有效治療策略，并為 NSD2 抑制劑與 KRAS 抑制劑聯(lián)合療法的臨床評估提供了理論支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09299-y
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