晚期胰腺導管腺癌（PDAC）的患者中位生存期不足一年，這凸顯了治療方面迫切需要取得進(jìn)展。
2025 年 8 月 19 日，CAR-T 細胞療法先驅 Carl June 教授團隊等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Clinical and molecular dissection of CAR T cell resistance in pancreatic cancer 的研究論文。
該論文報告了一項 1 期臨床試驗，評估了抗 MSLN CAR-T 細胞療法在晚期胰腺導管腺癌（PDAC）患者中的安全性和療效。結果顯示，該 CAR-T 細胞療法在患者中耐受性良好，但效果不佳。研究團隊進(jìn)一步在小鼠實(shí)驗中生死，在這些 CAR-T 細胞中同時(shí)敲除 ID3 和 SOX4 可提高長(cháng)期無(wú)復發(fā)生存率。
聯(lián)合化療是轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）的標準治療方法，但總體療效有限，PDAC 仍是致死率最高的惡性腫瘤之一。此外，盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法和 CAR-T 細胞療法在其他多種癌癥中取得了成功，但它們在 PDAC 中的療效仍然有限。
間皮素（MSLN）是實(shí)體瘤 CAR-T 細胞療法的一個(gè)頗具吸引力的靶點(diǎn)，因為它在包括PDAC 在內的多種癌癥中均過(guò)表達。此外，MSLN 水平升高與 PDAC 患者的不良預后相關(guān)，并且與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。
該團隊此前已開(kāi)展了幾項間皮素（MSLN）靶向的 CAR-T 細胞療法的 1 期臨床試驗。首先，研究團隊用經(jīng)電穿孔導入了鼠源性抗人 MSLN ScFv SS-1 mRNA 的 T 淋巴細胞治療了對化療耐藥的轉移性 PDAC 患者。這使得 CAR 得到了短暫表達，并且在 5 名接受治療的患者中有 2 名獲得了病情穩定的最佳療效。一項后續研究評估了基于 SS-1 的 CAR 在惡性胸膜間皮瘤、卵巢癌和胰腺導管腺癌患者中的穩定轉導情況。盡管這種療法能夠耐受，但療效有限，15 名患者中僅有 11 名病情穩定，其中包括 5 名 PDAC 患者中的 2 名。
在該論文所述的 1 期臨床試驗中，研究團隊評估了一種全人源抗 MSLN CAR 構建體（huCART-meso）在組織學(xué)確診的轉移性 PDAC 患者中的安全性和療效。為了更好地理解治療反應，研究團隊報告了血液、腹水以及可評估轉移灶的治療前后配對活檢的相關(guān)分析結果。研究團隊還結合了體內小鼠模型和高通量基因組學(xué)實(shí)驗，以深入了解 PDAC 患者對 CAR-T 細胞治療產(chǎn)生耐藥性的機制。
該 1 期臨床試驗分三個(gè)組（每組 3 名患者），1 組通過(guò)靜脈注射輸入 CAR-T 細胞，2 組通過(guò)腹腔輸入 CAR-T 細胞，3 組通過(guò)肝動(dòng)脈輸入 CAR-T 細胞。結果顯示，CAR-T 細胞耐受性良好，總體安全，未出現 3 級以上治療相關(guān)不良事件。所有患者在轉入長(cháng)期隨訪(fǎng)前均已死亡。對于第 1 組，其中有 1 名患者在第 28 天時(shí)病情穩定，在第三個(gè)月時(shí)病情進(jìn)展，所有 3 名患者在轉入臨終關(guān)懷前退出了研究；在第 2 組和第 3 組中，所有 6 名患者在第 28 天時(shí)均出現病情進(jìn)展，均在研究期間死亡，其中 5 名死于疾病進(jìn)展，1 名死于急性腎損傷?；颊叩闹形豢偵嫫跒?6.7 周，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 3.9 周。
單細胞基因組學(xué)方法揭示，輸注后的 CAR-T 細胞表達耗竭標志物，包括先前已確定的轉錄因子 ID3 和 SOX4，并且富含 GZMK+ 表型。在異種移植小鼠模型中，單獨敲除 CAR-T 細胞的 ID3 或 SOX4 可增強療效，但存在供體依賴(lài)性差異。單基因敲除細胞最終會(huì )失效，而 ID3 和 SOX4 雙基因敲除的 CAR-T 細胞 則表現出更長(cháng)的無(wú)復發(fā)生存期，這表明其具有持續的治療效果，并為胰腺導管腺癌（PDAC）中設計更有效的 CAR-T 細胞提供了潛在途徑。
該研究的核心發(fā)現：
抗 MSLN CAR - 細胞療法在晚期胰腺導管腺癌患者中耐受性良好，但療效有限；
轉錄組分析表明，輸注道患者體內的的 CAR-T 細胞功能失調；
ID3 和 SOX4 雙基因敲除的 CAR-T 細胞在體內誘導了長(cháng)期無(wú)復發(fā)生存期。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00374-X
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
