所有通過(guò)有性生殖繁衍的物種都依賴(lài)減數分裂從二倍體生殖細胞中產(chǎn)生單倍體配子，例如，人類(lèi)通過(guò)減數分裂產(chǎn)生卵子和精子，二者結合為受精卵，進(jìn)而發(fā)育成新個(gè)體。
迄今為止，關(guān)于減數分裂的最詳盡研究主要在非人類(lèi)生物中進(jìn)行，這既是因為缺乏可靠的人類(lèi)減數分裂體外模型，也因獲取人類(lèi)減數分裂細胞存在技術(shù)障礙和倫理限制。若能在體外培養的人類(lèi)細胞中建立誘導減數分裂的方法，將極大推動(dòng)對這一關(guān)鍵生殖過(guò)程的研究。此外，全世界約有六分之一的人不孕不育，而減數分裂失敗是其中的主要原因，因此，這也將為廣大不孕不育患者提供具有變革意義的治療方法。
2025 年 8 月 15 日，哈佛大學(xué)喬治·丘奇（George Church）團隊在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Initiation of meiosis from human iPSCs under defined conditions through identification of regulatory factors 的研究論文。
該研究建立了一種從男性或女性的人類(lèi)誘導多能干細胞（iPSC）中直接啟動(dòng)減數分裂的方法--DNMT1 抑制 + 類(lèi)視黃酸信號激活 + 調控因子過(guò)表達，在培養皿中跳過(guò)原始生殖細胞（PGC）階段，在 15 天內快速激活減數分裂。這項新研究不僅為不孕不育研究打開(kāi)了新大門(mén)，還讓我們首次在顯微鏡下實(shí)時(shí)觀(guān)測自身生殖細胞的誕生過(guò)程。
該論文的通訊作者、著(zhù)名遺傳學(xué)家 George Church 教授表示，健康的卵子和精子是通過(guò)極其復雜且容易出錯的減數分裂過(guò)程的產(chǎn)物。而這項研究在培養皿中復制了減數分裂的一個(gè)典型特征，這是一項突破。目前我們已具備極大的優(yōu)勢，能夠找到引導細胞完成減數分裂剩余步驟的方法，這將為模擬減數分離過(guò)程中的多種缺陷提供基礎，并為那些自身無(wú)法有效完成這一過(guò)程的人創(chuàng )造健康的生殖細胞。
為什么減數分裂如此重要？
減數分裂是卵子和精子形成的必經(jīng)之路，在體內，卵子和精子的前體細胞（卵原細胞、精母細胞）會(huì )先經(jīng)過(guò)原始生殖細胞（PGC）階段，然后進(jìn)入減數分裂。減數分裂過(guò)程的核心任務(wù)是將細胞中染色體數量減半，從而確保精卵結合后的受精卵的染色體數量正常。
在現實(shí)世界中，約有 15% 的夫婦受不孕不育癥的困擾，其中，減數分裂失敗是主要原因之一。然而，人類(lèi)的減數分裂機制長(cháng)期依賴(lài)仍是"黑匣子"--倫理限制了獲取活體生殖細胞，而動(dòng)物模型與人類(lèi)存在差異。
解鎖減數分裂
研究團隊篩選了近百種基因，最終發(fā)現三重調控組合可高效啟動(dòng)減數分裂：
1、表觀(guān)遺傳重置器：DNMT1 抑制劑（GSK3484862）快速擦除抑制基因表達的 DNA 甲基化，清除基因組"分子枷鎖"，提高細胞進(jìn)入減數分裂的效率。
2、信號激活劑：視黃酸（AM580）模擬體內生殖腺信號；
3、基因開(kāi)關(guān)：已知能夠穩定線(xiàn)粒體的 BCL2 基因是在減數分裂誘導過(guò)程中防止程序性細胞死亡所必需的。該研究進(jìn)一步篩選到三個(gè)激活減數分裂的調控基因--BOLL、MEIOC 和 HOXB5。
結果顯示，DNMT1 抑制劑 + 視黃酸信號激活 + 過(guò)表達調控因子（過(guò)表達 BCL2 及 BOLL/MEIOC/HOXB5 中的任何一個(gè)），能夠在 15 天內迅速激活減數分裂。
在優(yōu)化方案下--34°C 培養 + 15 天誘導，單細胞測序結果證實(shí)：22% 的細胞表達減數分裂核心基因（SYCP3/REC8 等），轉錄組與人類(lèi)胎兒生殖細胞高度匹配；顯微見(jiàn)證關(guān)鍵階段：染色體軸形成（HORMAD1 標記）、聯(lián)會(huì )復合體組裝（SYCP3/SYCE1共定位）、重組啟動(dòng)（DMC1 焦點(diǎn)）--研究團隊首次在人類(lèi)活細胞中捕獲到了減數分裂動(dòng)態(tài)。
意外發(fā)現：低溫環(huán)境是"隱藏加速器"
研究團隊意外發(fā)現，34℃ 的體外培養溫度，顯著(zhù)提高了細胞進(jìn)入減數分裂的效率，研究團隊認為，男性睪丸溫度低于體溫，因此在適當的低溫培養下效率更高，而女性的細胞同樣受益，這表明溫度可能是減數分裂中跨性別保守的調控因素。
傳統方法需要 120 天時(shí)間經(jīng)過(guò)原始生殖細胞（PGC）階段，而新技術(shù)只需 15 天直達減數分裂，跳過(guò)原始生殖細胞這一中間態(tài)。
應用前景：改寫(xiě)生殖醫學(xué)的未來(lái)
該研究建立了一種直接從男性或女性的誘導多能干細胞（iPSC）啟動(dòng)減數分裂的方法。通過(guò)抑制 DNA 甲基轉移酶-1（DNMT1）、激活視黃酸信號轉導以及過(guò)表達調控因子（抗凋亡的 BCL2 以及促進(jìn)減數分裂的 BOLL/MEIOC/HOXB5 中的任何一個(gè)），可在 15 天內迅速激活減數分裂。具體來(lái)說(shuō)，這些 iPSC 細胞在大約 12 天內高效地完成了減數分裂的前兩個(gè)階段--細線(xiàn)期和偶線(xiàn)期，到第 15 天時(shí)，少數細胞進(jìn)入了第三個(gè)階段--粗線(xiàn)期，但沒(méi)有再繼續推進(jìn)。研究團隊目前正在進(jìn)行實(shí)驗優(yōu)化，以使這些細胞能夠順利完成整個(gè)減數分裂過(guò)程。
減數分裂的各個(gè)階段及其隨時(shí)間的推進(jìn)過(guò)程
研究團隊表示，使用人類(lèi)細胞在體外誘導減數分裂的能力，將為生殖醫學(xué)帶來(lái)新的機遇。例如用于篩選男性避孕藥，以及使用研究那些可能導致人類(lèi)不孕不育的基因突變。未來(lái)還可能用于在體外生成人類(lèi)生殖細胞，其與卵巢類(lèi)器官、人造子宮等技術(shù)的結合，有望幫助許多不育不育患者創(chuàng )造生育希望。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu0384
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