我們身體里的各個(gè)類(lèi)型的細胞就像一個(gè)個(gè)訓練有素的工人--皮膚細胞負責屏障、肝細負責代謝和解毒、腦細胞負責思考...它們各司其職，維持者身體的健康運轉。這些細胞和組織身份的喪失，是衰老和多種疾病的標志性特征，但其潛在機制，目前尚不明確。

       2025 年 8 月 14 日，抗衰老公司 Altos Labs 的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Prevalent mesenchymal drift in aging and disease is reversed by partial reprogramming 的研究論文。

       該研究表明，隨著(zhù)年齡增長(cháng)或疾病侵襲，越來(lái)越多的細胞開(kāi)始"迷失"自己的身份，丟掉了"專(zhuān)業(yè)技能"，變得"不務(wù)正業(yè)"，甚至開(kāi)始搞破壞，研究團隊將這種現象稱(chēng)為--"間充質(zhì)漂移"（Mesenchymal Drift，MD），更令人振奮的是，研究團隊找到了逆轉這一狀態(tài)的方法--部分重編程！這項研究從機制層面揭示了部分重編程的潛在有益效應，并為開(kāi)發(fā)基于部分重編程手段逆轉衰老及衰老相關(guān)疾病的干預策略提供了理論框架。

       衰老細胞的表觀(guān)遺傳圖譜顯示其維持細胞身份的能力減弱。之前的研究發(fā)現，處于復制性衰老的細胞表現出類(lèi)似于成纖維細胞向肌成纖維細胞轉變（FMT）的特征。這些研究表明，在衰老過(guò)程中細胞狀態(tài)可能會(huì )發(fā)生潛在轉變，通常還伴隨著(zhù)各種分子特征的變化。

       2006 年，山中伸彌教授發(fā)現，過(guò)表達四種轉錄因子--山中因子（OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC，簡(jiǎn)稱(chēng)為 OSKM），能夠將完全分化的體細胞重編程為多能狀態(tài)，即人工誘導多能干細胞（iPSC），山中伸彌也因這一貢獻而獲得了 2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

       基于 OSKM 的細胞重編程技術(shù)已成為一種很有前景的方法，能夠恢復衰老相關(guān)表型，其在體外和體內均顯示出有效性。然而，這種返老還童效應的確切機制，仍不完全清楚。

       通過(guò) OSKM 對成纖維細胞進(jìn)行的完全重編程以進(jìn)入多能狀態(tài)，始于一個(gè)被稱(chēng)為間充質(zhì)-上皮轉化（MET）的過(guò)程，在此過(guò)程中，細胞從間充質(zhì)狀態(tài)去分化為上皮狀態(tài)。這也引發(fā)了一個(gè)令人深思的問(wèn)題--這種細胞狀態(tài)的轉變對于返老還童來(lái)說(shuō)是否是必不可少的，還是說(shuō)它只是是重編程過(guò)程中一種潛在的有害副產(chǎn)品，應當加以避免？

       間充質(zhì)漂移（MD）的增強與疾病進(jìn)展、患者生存率降低及死亡風(fēng)險升高相關(guān)，而抑制關(guān)鍵 MD 轉錄因子可引發(fā)表觀(guān)遺傳年輕化。值得注意的是，山中因子（OSKM）誘導的部分重編程能夠在細胞去分化和獲得多能性之前顯著(zhù)降低間充質(zhì)漂移，并在細胞與組織層面實(shí)現衰老轉錄組的返老還童。

       衰老與疾病的共同暗流：無(wú)處不在的"漂移"

       研究團隊對來(lái)自 40 余種人體組織和 20 種衰老性感疾?。ǚ卫w維化、阿爾茨海默病、慢性腎病、脂肪肝等）的基因表達數據進(jìn)行分析，結果顯示，隨著(zhù)年齡增長(cháng)或疾病發(fā)生，多種類(lèi)型的細胞都開(kāi)始上調一組與"間充質(zhì)狀態(tài)"相關(guān)的基因，且間充質(zhì)細胞群的數量也在增加，也就是細胞變得更具活動(dòng)性、能產(chǎn)生大量纖維結締組織和炎癥因子的狀態(tài)，表明在細胞和組織層面都出現了向間充質(zhì)身份的轉變。這就像原本負責特定工作的細胞開(kāi)始"漂移"身份，變得像成纖維細胞或肌成纖維細胞。研究團隊將這種現象稱(chēng)為--間充質(zhì)漂移（Mesenchymal drift，MD）。

       研究團隊還開(kāi)發(fā)了一個(gè)衡量"間充質(zhì)漂移"程度的指標，這個(gè)指標強烈預示著(zhù)疾病的嚴重程度、患者生存率的降低和死亡風(fēng)險的增加！例如，在致命性的特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中，間充質(zhì)漂移程度高的患者生存期顯著(zhù)縮短。

       為什么"漂移"如此有害？

       這種細胞身份的迷失和集體轉向"纖維化"狀態(tài)，帶來(lái)了嚴重后果：

       1、器官功能喪失：肺泡細胞"漂移"了，肺就不能有效交換氣體；肝細胞"漂移"了，肝臟的解毒和代謝功能就受損；腎小管細胞"漂移"了，腎臟的過(guò)濾功能就下降。

       2、組織纖維化：大量細胞產(chǎn)生異常的細胞外基質(zhì)，導致組織變硬、失去彈性，這正是肺纖維化、肝硬化的核心特征。

       3、慢性炎癥：處于"漂移"狀態(tài)的細胞會(huì )釋放更多促炎因子，形成一個(gè)持續的、低度的炎癥環(huán)境（炎性衰老），進(jìn)一步損害組織并加速衰老。

       4、系統性問(wèn)題：血液中一些促進(jìn)這種"漂移"的信號分子（例如 TGF-β 超家族成員）在衰老過(guò)程中顯著(zhù)升高，且這些分子本身也與死亡風(fēng)險高度相關(guān)。這意味著(zhù)某個(gè)器官的"漂移"可能通過(guò)血液信號影響到全身。

       逆轉"漂移"：部分重編程的魔力

       既然"間充質(zhì)漂移"是衰老和多種疾病的共同核心機制，那能否逆轉這一過(guò)程呢？

       研究團隊將目光投向了曾獲諾獎的"細胞重編程"技術(shù)--使用山中因子 OCT4、SOX2、KLF4、MYC（OSKM）。但完全逆轉成干細胞可能存在導致腫瘤的風(fēng)險，關(guān)鍵在于"恰到好處"--部分重編程（Partial Reprogramming）。

       研究團隊使用山中因子對來(lái)自 96 歲老人的皮膚細胞進(jìn)行了重編程，并利用單細胞測序技術(shù)，追蹤了重編程過(guò)程中基因表達變化情況。結果發(fā)現，在細胞真正開(kāi)始向干細胞逆轉之前，有一個(gè)短暫的"部分重編程"階段。在這個(gè)階段，驅動(dòng)"間充質(zhì)漂移"的關(guān)鍵基因（例如 SNAI1、TWIST1、ZEB1、ZEB2）和促纖維化的 TGF-β 信號被迅速且顯著(zhù)地抑制了。同時(shí)，這些衰老細胞的整體基因表達譜也神奇地向年輕狀態(tài)逆轉！而那些沒(méi)有進(jìn)入這個(gè)"部分重編程"路徑的細胞，則依然保持著(zhù)衰老和"漂移"的特征。

       研究團隊進(jìn)一步比較了年輕和年老細胞的反應，發(fā)現年輕細胞更容易被山中因子完全重編程為干細胞，但山中因子對抑制年老細胞中過(guò)度的"間充質(zhì)漂移"更為有效。這提示部分重編程可能對衰老細胞有獨特的"糾偏"作用。

       更重要的是，研究團隊使用一個(gè)不能誘導干細胞形成、但能啟動(dòng)重編程早期過(guò)程的 OCT4 突變體，也能有效地抑制"漂移"基因并讓細胞變年輕。這證明抑制"漂移"本身可能就是重編程發(fā)揮"返老還童"作用的關(guān)鍵機制之一，不一定非要完全重編程到干細胞那一步。

       在動(dòng)物身上也奏效！邁向應用的希望

       研究團隊回顧和分析了多項已發(fā)表的動(dòng)物實(shí)驗數據，這些實(shí)驗采用了不同的部分重編程策略，例如周期性誘導山中因子或僅在特定衰老細胞中誘導部分山中因子，結果顯示，在自然衰老或早衰的小鼠中，進(jìn)行部分重編程（幾周到數月）后，在容易出現纖維化的器官（例如肝臟和腎臟）中檢測到了顯著(zhù)的"間充質(zhì)漂移"基因表達的降低。在脾臟、皮膚、骨髓等組織中也觀(guān)察到了下降趨勢。

       這些動(dòng)物實(shí)驗同時(shí)還觀(guān)察到，部分重編程能減輕組織纖維化、改善器官功能、延長(cháng)健康壽命甚至整體壽命。例如，在腸道中，部分重編程能降低多種腸上皮細胞的"間充質(zhì)漂移"水平，促進(jìn)損傷后修復；在骨髓中，能夠改善造血干細胞功能和減少炎癥。

       這些結果表明，部分重編程能夠逆轉衰老器官的"間充質(zhì)漂移"，恢復組織健康，甚至延長(cháng)壽命和健康壽命。

       理解衰老本質(zhì)，開(kāi)辟抗衰新路

       總的來(lái)說(shuō)，這項研究具有里程碑意義，它揭示了"間充質(zhì)漂移"是跨越多種組織和疾病的、普遍存在的衰老核心特征之一，為理解衰老和年齡相關(guān)疾病的共同病理基礎提供了統一機制和全新框架；提出了"間充質(zhì)漂移"是干預衰老和多種衰老相關(guān)疾病的一個(gè)極具前景的核心靶點(diǎn)；闡明了部分重編程為何能夠實(shí)現"返老還童"的關(guān)鍵機制--觸發(fā)一個(gè)早期、短暫的重編程過(guò)程，優(yōu)先糾正細胞身份的"迷失"，抑制促纖維化、促炎狀態(tài)，讓細胞恢復更年輕、更"專(zhuān)業(yè)"的功能狀態(tài)，而非一定要變成干細胞。

       細胞的身份"迷失"--"間充質(zhì)漂移"，是潛伏在時(shí)光流逝和眾多疾病背后的隱秘推手。這項突破性研究不僅為我們揭開(kāi)了這層面紗，更點(diǎn)亮了一盞逆轉的明燈--部分重編程。它就像一個(gè)精準的"時(shí)光橡皮擦"，在細胞完全"返老還童"成干細胞之前，巧妙地擦除了它們"轉行"的錯誤印記，幫助它們找回"初心"和"專(zhuān)業(yè)技能"。這些發(fā)現為開(kāi)發(fā)逆轉衰老相關(guān)功能下降、治療纖維化疾病甚至神經(jīng)退行性疾病的全新策略指明了方向，未來(lái)還可能開(kāi)發(fā)出模擬部分重編程效應、更精準靶向"間充質(zhì)漂移"的藥物或療法。

       關(guān)于 Altos Labs

       2022 年 1 月，Altos Labs 攜 30 億美元巨額融資走出隱身模式，這也是生命科學(xué)領(lǐng)域有史以來(lái)規模最大的一筆融資。投資人包括亞馬遜創(chuàng )始人、世界首富貝索斯，以及臉書(shū)早期投資人 Yuri Milner 等人。該公司創(chuàng )始團隊陣容強大，科學(xué)家團隊同樣耀眼，4位諾獎得主作為高級科學(xué)顧問(wèn)或董事會(huì )成員加入，還有多位抗衰老領(lǐng)域頂尖學(xué)者加盟。

       Altos Labs 的長(cháng)期計劃是通過(guò)生物重編程技術(shù)使細胞重新恢復活力，進(jìn)而擴展到動(dòng)物乃至人類(lèi)，最終實(shí)現逆轉衰老、延長(cháng)人類(lèi)壽命的理想。

       該公司也表示，其短期目標并不包括盈利，目前將致力于在科學(xué)上取得突破，通過(guò)破解細胞再生的奧秘，來(lái)逆轉導致傷害和殘疾的疾病和衰老過(guò)程，以創(chuàng )造一種全新的醫學(xué)方法，安全有效地重編程細胞，為未來(lái)醫學(xué)開(kāi)辟新的前景。成立以來(lái)，Altos Labs 的研究人員已發(fā)表多篇重磅研究論文。

       論文鏈接：

       https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00853-0