抗生素的發(fā)現讓我們有了戰勝致病菌的有力武器，挽救了無(wú)數生命。然而，抗生素的廣泛應用也帶來(lái)了一個(gè)巨大的危機--抗生素耐藥性（AMR），據《柳葉刀》發(fā)布的最新全球細菌耐藥性負擔數據，2021 年全世界有 471 萬(wàn)例死亡與細菌的抗生素耐藥性相關(guān)，其中 114 萬(wàn)例死亡可歸因于抗生素耐藥性。
為應對抗生素耐藥性的危機，我們需要開(kāi)發(fā)出結構新穎的新型抗生素。人工智能（AI）方法能夠幫助我們從現有的化合物庫中識別出抗菌化合物，但其結構新穎性有限。生成式人工智能（Generative AI）能夠直接從頭設計候選抗生素分子，從而快速探索巨大的化學(xué)空間，成為開(kāi)發(fā)新型抗生素的有潛力的武器。
2025 年 8 月 14 日，Broad 研究所/麻省理工學(xué)院 James Collins 教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：A generative deep learning approach to de novo antibiotic design 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種生成式人工智能平臺，成功設計出兩種新型抗生素分子，能夠快速、精準殺滅淋病奈瑟菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等耐藥菌，顯著(zhù)降低小鼠體內細菌負荷量，且對人類(lèi)細胞具有安全性。
耐藥性細菌感染是迫在眉睫的公共衛生危機，美國疾控中心已將淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）之類(lèi)的細菌病原體分別列為"緊急"和"嚴重"威脅，原因是它們對現有抗生素已產(chǎn)生廣泛耐藥性，且缺乏新的有效抗生素治療手段。
在 1980 年至 2003 年之間，世界排名前 15 位的大型制藥公司僅開(kāi)發(fā)出了 5 種抗菌藥物。因此，迫切需要結構新穎的化合物，尤其是那些具有獨特作用機制的化合物，以克服耐藥性細菌感染，這種需求日益嚴重。
鑒于抗生素的發(fā)現所需的時(shí)間和資源十分龐大，有助于識別新候選藥物的計算方法應運而生。近來(lái)，深度學(xué)習（Deep Learning）方法已被用于在計算機模擬中篩選數以百萬(wàn)計的化合物，以評估其對多種病原體的活性。例如，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )（GNN）作為一種深度學(xué)習模型，已被成功用于預測抗菌活性，GNN 將化學(xué)結構表示為數學(xué)圖，并通過(guò)"消息傳遞"操作迭代更新圖節點(diǎn)和邊的值。最終，對于給定的分子，GNN 會(huì )生成一個(gè)介于 0 到 1 之間的單一輸出值，該值代表該分子具有特定感興趣屬性（例如抗菌活性或細胞毒性）的預測概率。
盡管深度學(xué)習方法極大地提高了發(fā)現率，并有助于發(fā)現新的抗生素結構類(lèi)別，但它們主要應用于現有的計算機模擬小分子庫，這限制了可探索的結構多樣性。理論上，具有藥物特性的化學(xué)空間包含約 1060 種化合物，但目前最大的計算機模擬化合物庫僅包含約 1011 種化合物。而生成式人工智能（Generative AI）方法能夠突破這些已知的化學(xué)空間，并且最近已被應用于抗菌肽的設計以及小分子的設計和優(yōu)化。最近有研究利用蒙特卡羅樹(shù)搜索結合圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )（GNN）探索了一個(gè)龐大的化學(xué)空間，并發(fā)現了一些化合物，這些化合物在與外膜通透性增強劑共同使用時(shí)對鮑曼不動(dòng)桿菌具有抗菌活性。
開(kāi)發(fā)并實(shí)驗驗證能夠設計出結構新穎的抗菌分子的生成式人工智能（Generative AI）方法，這些分子超出商業(yè)化學(xué)空間中已有的種類(lèi)，將極大地增強在化學(xué)空間中尋找候選抗生素的能力。
在這項最新研究中，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種生成式人工智能框架，通過(guò)兩種方法設計新型抗生素--
1、基于片段的方法--CReM（化學(xué)理性突變），從活性化學(xué)分子片段出發(fā)，通過(guò)計算機對超過(guò) 107 種化學(xué)片段進(jìn)行全面篩選，針對淋病奈瑟菌或金黃色葡萄球菌，隨后擴展有前景的片段；
2、無(wú)約束的從頭化合物生成--VAE（變分自編碼器），無(wú)需起始片段，直接從頭生成全新分子。
通過(guò)這兩種方法，共生成了超過(guò) 3600 萬(wàn)種從未被記錄具有預測抗菌活性的化合物，經(jīng)過(guò)篩選，研究團隊合成了生成的 24 種化合物，有 7 種表現出選擇性抗菌活性。其中兩種先導化合物--NG1 和 DN1，對多重耐藥菌株表現出殺菌效力，作用機制各異，并且在淋病奈瑟菌感染小鼠模型和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌皮膚感染的小鼠模型中，大大降低了小鼠體內的細菌負荷量，殺菌速度甚至超過(guò)了萬(wàn)古霉素。研究團隊進(jìn)一步驗證了這兩類(lèi)化合物的結構類(lèi)似物的抗菌活性。
該研究的亮點(diǎn)：
遺傳算法和變分自編碼器能夠實(shí)現基于片段的設計和從頭設計；
在 24 種定制合成的化合物中，有 7 種表現出選擇性抗菌活性；
兩種先導化合物對淋病奈瑟菌和金黃色葡萄球菌顯示出獨特的作用模式；
兩種先導化合物對多重耐藥菌和小鼠模型均顯示出療效。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的方法能夠實(shí)現生成式人工智能引導的從頭抗生素設計，為探索化學(xué)空間的未知領(lǐng)域提供了一個(gè)平臺。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00855-4
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