1.引言

       流感疫苗的發(fā)展始終以技術(shù)革新為核心，從早期的全病毒、裂解病毒疫苗，逐步演進(jìn)至純化的"亞單位"疫苗，生產(chǎn)工藝也從傳統雞胚培養邁向細胞培養及重組蛋白技術(shù)。這一進(jìn)程的核心驅動(dòng)力，是對疫苗效力、安全性及生產(chǎn)效率的持續追求 -- 尤其在應對流感病毒快速變異、全球供應波動(dòng)等挑戰時(shí)，技術(shù)創(chuàng )新的重要性愈發(fā)凸顯。

       雞胚"亞單位"流感疫苗（如 Agriflu 和 Fluvirin）曾在美國流感防控中占據重要地位：Fluvirin 于1988 年獲批，是長(cháng)期存在的疫苗選擇；Agriflu于2009 年獲批，屬于較新產(chǎn)品。二者均以純化抗原（血凝素和神經(jīng)氨酸酶）為核心，在公共衛生預防中發(fā)揮過(guò)關(guān)鍵作用。

       本文旨在剖析這兩種疫苗退出美國市場(chǎng)的深層原因。盡管它們均獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準并曾廣泛使用，但其退市是科學(xué)技術(shù)進(jìn)步、市場(chǎng)需求變化、制造商戰略調整、監管偏好演變及歷史事件影響等多重因素共同作用的結果。這一現象不僅是孤立的商業(yè)決策，更揭示了疫苗行業(yè)的系統性變革 -- 在技術(shù)進(jìn)步與公共衛生需求推動(dòng)下，舊有生產(chǎn)平臺正被新技術(shù)取代。

       2.美國市場(chǎng)流感疫苗概況

       當前美國市場(chǎng)的流感疫苗可分為多種類(lèi)型，具體如下表所示。其中，四價(jià)滅活疫苗（IIV4）覆蓋 2 種 A 型（H1N1、H3N2）和 2 種 B 型病毒，是季節性接種的核心選擇，美國目前無(wú)雞胚"亞單位"流感疫苗在售，其中相對雞胚作為生產(chǎn)基質(zhì)的裂解疫苗（第二代流感疫苗），以MDCK細胞為基質(zhì)的細胞流感疫苗，和以昆蟲(chóng)細胞為基質(zhì)的重組HA亞單位疫苗，被產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界認為最有希望問(wèn)鼎"第三代"流感疫苗。

       表：2023-2024 年美國市場(chǎng)可用流感疫苗

       3.流感疫苗生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展趨勢與市場(chǎng)偏好

       流感疫苗生產(chǎn)技術(shù)的演進(jìn)中，雞胚培養與細胞培養是兩大核心方式，二者特性差異顯著(zhù)，且市場(chǎng)偏好已逐漸向后者傾斜。

       雞胚培養與細胞培養疫苗的核心差異

       雞胚培養：將流感病毒接種于受精雞胚尿囊腔繁殖，作為傳統方法已沿用 70 余年。其局限性在于依賴(lài)雞蛋供應，可能因雞蛋蛋白殘留引發(fā)過(guò)敏風(fēng)險，且生產(chǎn)周期受病毒適應性、雞蛋質(zhì)量波動(dòng)影響較大。

       細胞培養：利用哺乳動(dòng)物細胞系（如 Madin Darby Canine Kidney，MDCK 細胞）繁殖病毒，是更現代的技術(shù)。其優(yōu)勢包括：完全擺脫雞蛋依賴(lài)（如 Flucelvax 明確標注 "不含雞蛋蛋白"），消除過(guò)敏風(fēng)險；生產(chǎn)周期更短、靈活性更高，能快速響應突發(fā)疫情或病毒變異；可減少因雞胚適應性導致的抗原漂移，理論上抗原匹配度更優(yōu)，疫苗效力更穩定。

       "亞單位"疫苗的定位與市場(chǎng)競爭力

       Agriflu 和 Fluvirin均為無(wú)佐劑雞胚"亞單位"疫苗，通過(guò)純化表面抗原降低反應原性。但在市場(chǎng)偏好轉向"高免疫原性（高劑量/佐劑）、鼻腔噴霧給藥或非雞胚（細胞/重組）產(chǎn)品" 的背景下，二者逐漸失去競爭力：

•        其免疫原性數據顯示，老年人群的抗體反應普遍低于年輕成人（這一特征雖常見(jiàn)于多種疫苗，但在追求 "更強保護" 的市場(chǎng)中成為短板）；

•        雞胚依賴(lài)性使其無(wú)法規避雞蛋供應波動(dòng)、過(guò)敏風(fēng)險等固有局限，與細胞培養疫苗的差異化劣勢日益凸顯。

       4.Agriflu 在美國市場(chǎng)的退出分析

       Agriflu 由 Seqirus公司生產(chǎn)，2009 年獲批，為三價(jià)雞胚亞單位疫苗，適用于 18 歲及以上人群，通過(guò)雞胚繁殖、甲醛滅活及抗原純化生產(chǎn)。其退出美國市場(chǎng)是多重因素疊加的結果。

       4.1 市場(chǎng)定位與競爭力不足

       美國市場(chǎng)對"高免疫原性"產(chǎn)品的偏好明確，而Agriflu作為"無(wú)佐劑雞胚疫苗"，存在天然短板：

       說(shuō)明書(shū)明確提及"老年人群抗體反應低于成人"，在以老年人為重點(diǎn)防護對象的市場(chǎng)中，這一特征削弱了其競爭力；

       與細胞培養疫苗（如Flucelvax）相比，缺乏"無(wú)雞蛋過(guò)敏風(fēng)險""生產(chǎn)靈活" 等優(yōu)勢，難以形成差異化競爭。

       4.2 商業(yè)戰略與產(chǎn)能調整

       Seqirus 的母公司（CSL）在整合諾華疫苗業(yè)務(wù)后，采取"優(yōu)先向高回報、采購渠道強的市場(chǎng)分配產(chǎn)能"的戰略。由于A(yíng)griflu在美國"銷(xiāo)量預測不足"，公司理性選擇將資源轉向利潤更高的細胞培養疫苗產(chǎn)品線(xiàn)，最終決定停止分銷(xiāo)。

       4.3 監管與聲譽(yù)事件的影響

       2012-2014 年，諾華/Seqirus 的生產(chǎn)批次曾出現質(zhì)量警示，疊加"Fluad-Italy 事件"（雖未證實(shí)疫苗直接導致嚴重不良反應），短期影響了公眾信心與接種率，增加了市場(chǎng)不確定性。這種聲譽(yù)風(fēng)險進(jìn)一步放大了廠(chǎng)商對"低銷(xiāo)量市場(chǎng)"的退出意愿，成為壓垮 Agriflu 的最后一根稻草。

       5.Fluvirin 的停售與生產(chǎn)重心轉移

       Fluvirin 由 Seqirus 生產(chǎn)，1988 年獲批，為三價(jià)雞胚亞單位疫苗，適用于 4 歲及以上人群，其生產(chǎn)流程與 Agriflu 類(lèi)似。它在 Agriflu 停售后不久退出市場(chǎng)，核心原因是 Seqirus 的戰略轉型。

       5.1 制造商的技術(shù)路線(xiàn)切換

       Seqirus 明確將重心轉向"細胞基質(zhì)流感疫苗"，這一轉型通過(guò)兩款產(chǎn)品落地：2012 年獲批的 Flucelvax（細胞培養三價(jià)疫苗）和 2016 年獲批的 Flucelvax Quadrivalent（細胞培養四價(jià)疫苗）。二者均使用 MDCK 細胞生產(chǎn)，且持續更新病毒株（說(shuō)明書(shū)修訂日期顯示其仍為未來(lái)季節做準備），標志著(zhù)公司徹底放棄雞胚"亞單位"平臺。

       5.2 監管支持與技術(shù)優(yōu)勢

       監管偏好：FDA 等機構積極鼓勵細胞培養技術(shù)，因其能提升安全性（無(wú)雞蛋過(guò)敏）和大流行應對速度，與公共衛生目標高度契合。

       產(chǎn)品優(yōu)勢：Flucelvax 在成人免疫原性上不劣于A(yíng)griflu，Flucelvax Quadrivalent 對某些 B 型流感毒株的免疫反應甚至優(yōu)于其他四價(jià)疫苗。這意味著(zhù)細胞基疫苗不僅是替代品，更是 "更優(yōu)選擇"。

       6.推動(dòng)市場(chǎng)轉變的關(guān)鍵因素

       雞胚"亞單位"流感疫苗的退市，是市場(chǎng)、技術(shù)、監管與商業(yè)決策共同作用的結果。

       免疫原性與臨床需求升級

       市場(chǎng)對 "更強免疫反應" 的追求推動(dòng)疫苗技術(shù)迭代：高劑量、佐劑疫苗或細胞基疫苗能為脆弱人群提供更優(yōu)保護，而 Agriflu、Fluvirin 等無(wú)佐劑雞胚"亞單位"疫苗因免疫原性相對較低，難以滿(mǎn)足臨床需求，逐步被淘汰。

       監管引導技術(shù)方向

       監管機構通過(guò)明確偏好細胞培養技術(shù)，為廠(chǎng)商提供了研發(fā)激勵：細胞基質(zhì)疫苗在安全性（無(wú)雞蛋過(guò)敏）、生產(chǎn)靈活性（快速響應大流行）上的優(yōu)勢，與監管層的公共衛生目標一致，加速了舊技術(shù)的退出。

       商業(yè)可行性的權衡

       對 Seqirus 而言，維持雞胚疫苗的成本（包括菌株更新、營(yíng)銷(xiāo)、應對監管風(fēng)險）已超過(guò)預期回報，而細胞基疫苗市場(chǎng)需求更高、利潤空間更大。因此，資源向新技術(shù)傾斜是必然的商業(yè)選擇。

       7.結論

       Agriflu 和 Fluvirin 退出美國市場(chǎng)，是市場(chǎng)偏好轉向 "高免疫原性"、制造商戰略轉型（聚焦細胞基技術(shù)）、監管支持新技術(shù)及歷史聲譽(yù)事件等因素共同作用的結果。

       這一趨勢預示著(zhù)美國流感疫苗市場(chǎng)的未來(lái)方向：細胞培養及重組疫苗將成為主導，因其在生產(chǎn)靈活性、過(guò)敏風(fēng)險控制、抗原匹配度上的固有優(yōu)勢。

       此案例揭示了疫苗行業(yè)的核心邏輯：真正的創(chuàng )新技術(shù)優(yōu)勢若與監管支持、商業(yè)戰略結合，能快速取代舊有產(chǎn)品。

       附表

       表1：Agriflu 與 Fluvirin 關(guān)鍵特征對比

       表2：雞胚培養與細胞培養疫苗生產(chǎn)對比

       表3：美國流感疫苗市場(chǎng)關(guān)鍵事件時(shí)間線(xiàn)