在營(yíng)養物質(zhì)匱乏的情況下，腫瘤細胞通過(guò)巨胞飲作用（Macropinocytosis）維持其生長(cháng)。然而，癌癥巨胞飲作用在免疫逃逸中的代謝調節及其對免疫治療的影響仍不清楚。
2025 年 8 月 14 日，曹雪濤院士團隊（王羽佳為第一作者）在Immunity期刊發(fā)表了題為：Inhibition of tumor cell?macropinocytosis?driver DHODH reverses immunosuppression and overcomes anti-PD1 resistance的研究論文。
該研究揭示了二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）促進(jìn)腫瘤細胞的巨胞飲作用（Macropinocytosis）并促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的新機制，并進(jìn)一步發(fā)現，靶向抑制?DHODH 可顯著(zhù)提高腫瘤細胞的免疫原性以及抗 PD-1 抗體的治療效果。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)代謝化合物庫和全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，發(fā)現了二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是腫瘤細胞巨胞飲作用（Macropinocytosis）的關(guān)鍵驅動(dòng)因子。
DHODH 通過(guò)維持巨胞飲作用的介質(zhì)神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP1）的O-GlcNAc糖基化修飾，并維持其膜定位，從而介導腫瘤細胞的巨胞飲作用。此外，由 DHODH-NRP1 信號軸驅動(dòng)的巨胞飲作用增加了細胞內賴(lài)氨酸和色氨酸的含量，這促進(jìn)了轉錄因子 II 類(lèi)轉錄激活因子（CIITA）的戊二?；揎?，從而抑制了癌細胞的主要組織相容性復合體 II 類(lèi)（MHC II）的表達。
通過(guò)藥理學(xué)抑制或基因敲除腫瘤細胞表達的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），可顯著(zhù)促進(jìn)體內免疫細胞的浸潤，并激活抗腫瘤免疫反應，從而克服抗 PD-1 治療的耐藥性。
研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，在人類(lèi)乳腺癌和肺癌組織中，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）和神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP1）的高表達預示著(zhù)患者的預后不良。
該研究的核心發(fā)現：
高通量篩選發(fā)現，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是癌癥巨胞飲作用所必需的；
DHODH 維持 NRP1 的 O-GlcNAc 糖基化修飾和膜定位以促進(jìn)巨胞飲作用；
巨胞飲作用通過(guò)增加 CIITA 的戊二?；揎梺?lái)抑制 MHC II 類(lèi)分子的表達，從而促進(jìn)免疫逃逸；
抑制癌癥 DHODH 可激活免疫反應并逆轉抗 PD-1 治療的耐藥性。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，靶向二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）來(lái)抑制腫瘤細胞的巨胞飲作用，是逆轉免疫抑制、改善癌癥免疫療法的一種潛在方法。
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00322-X
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