移植經(jīng)過(guò)基因編輯修飾的自體造血干細胞，已被證實(shí)是治療包括 β-地中海貧血和鐮狀細胞病（SCD）在內的造血系統疾病的根治性療法。這種方法雖然在眾多臨床試驗中都取得了成功，并且無(wú)需進(jìn)行供體匹配，還有可能預防移植物抗宿主?。℅vHD），但仍受到難以獲取足夠高質(zhì)量的造血干細胞以進(jìn)行體外操作的困擾。此外，移植前還需要對患者進(jìn)行清髓預處理（通常使用化療）以清除患者自身的造血干細胞，在骨髓微環(huán)境中為經(jīng)過(guò)基因修飾的自體造血干細胞騰出空間。整個(gè)過(guò)程流程復雜、生產(chǎn)成本高昂，且毒副作用大，嚴重限制了臨床應用和商業(yè)化推廣。
近幾年，有研究人員開(kāi)始嘗試使用病毒載體進(jìn)行體內基因治療，但這種方法依然面臨著(zhù)免疫原性、毒副作用、生產(chǎn)成本和精準靶向等難題，同樣限制了進(jìn)一步臨床應用。
2025 年 8 月 12 日，堯唐生物吳宇軒博士、王子君博士、陸鈺明博士，與華東師范大學(xué)的研究人員合作，在 Nature Biomedical Engineering 期刊發(fā)表了題為：In vivo genome editing of human hematopoietic stem cells for treatment of blood disorders using mRNA delivery 的研究論文，
該研究成功開(kāi)發(fā)出一種無(wú)需抗體修飾的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統，實(shí)現了對人類(lèi)造血干細胞的體內精準基因編輯，并高效激活了胎兒血紅蛋白表達，為包括地貧和鐮貧在內的遺傳性血液病帶來(lái)了"無(wú)需清髓即可一次治愈"的希望。
體外改造自體干細胞后再回輸到體內，為血液系統疾病提供了一種有前景的治療選擇。然而，目前的方法涉及復雜的流程和化療預處理，導致治療的可及性有限，并伴有嚴重的副作用。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)篩選可電離脂質(zhì)庫，成功開(kāi)發(fā)出了無(wú)需結合抗體、即可實(shí)現高效靶向骨髓的新型脂質(zhì)納米顆粒--LNP-168，可用于在體內將 mRNA 遞送至造血干細胞（HSC），從而高效地對人類(lèi)造血干細胞中的 γ-珠蛋白基因（HBG1/2）啟動(dòng)子進(jìn)行堿基編輯，以重新激活這些造血干細胞分化而來(lái)的紅細胞中表達胎兒血紅蛋白。
使用這一優(yōu)化的 LNP-168 遞送 mRNA 形式的腺嘌呤堿基編輯器（ABE8e/sgRNA mRNA），可在輸血依賴(lài)型 β-地中海貧血（TDT）患者來(lái)源的造血干細胞（HSC）移植小鼠模型體內，實(shí)現對造血干細胞中 HBG1/2 的高效體內堿基編輯，編輯后各類(lèi)造血譜系比例正常，紅系細胞胎兒血紅蛋白含量顯著(zhù)提高，而且病變表型顯著(zhù)改善，紅細胞形態(tài)恢復正常。此外，該研究還顯示，注射到體內的 LNP 會(huì )被機體快速清除，沒(méi)有誘發(fā)強烈的免疫反應或造成器官損傷，且在全基因組范圍內未觀(guān)察到堿基編輯器的明顯脫靶。
這些研究結果表明，基于 LNP-mRNA 的體內基因編輯，能夠高效地對人類(lèi)造血干細胞（HSC）的內源性基因進(jìn)行編輯。這種非病毒遞送系統消除了收集或動(dòng)員造血干細胞的需求，為鐮狀細胞病和再生障礙性貧血等血液疾病提供了一種強大且一次性治愈的潛力。
堯唐生物吳宇軒博士、王子君博士、陸鈺明博士為論文共同通訊作者，華東師范大學(xué)徐賽娟博士，安徽醫科大學(xué)第一附屬醫院梁丹教授為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01480-y
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