受精后，早期胚胎中的常規染色質(zhì)組織結構，包括拓撲關(guān)聯(lián)結構域（TAD），會(huì )發(fā)生解體。隨后，合子基因組激活（zygotic genome activation）在三維染色質(zhì)結構的從頭建立過(guò)程異常緩慢的情況下啟動(dòng)。染色質(zhì)組織如何在早期哺乳動(dòng)物胚胎中建立，以及其與轉錄的相互作用機制，目前仍不明確。
2025 年 8 月 13 日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Establishment of chromatin architecture interplays with embryo hypertranscription 的研究論文。
該研究揭示了早期胚胎中一種獨特的"超轉錄狀態(tài)"（hypertranscription state）：其既通過(guò)三維基因組組織的動(dòng)態(tài)重塑得以實(shí)現，又反向促進(jìn)該結構的維持與優(yōu)化，表明了染色質(zhì)結構與轉錄活動(dòng)之間存在高度協(xié)同的互作關(guān)系。
CTCF 是一種在哺乳動(dòng)物中高度保守的 DNA 結合蛋白，最早作為染色質(zhì)絕緣子結合蛋白被報道，隨后被發(fā)現對于染色質(zhì)高級結構的調控發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，參與轉錄激活/抑制、基因印記、X 染色體失活等重要事件的調節。CTCF 通過(guò)識別特定的基序結合到染色質(zhì)上并作為錨點(diǎn)起到固定染色質(zhì)環(huán)的作用，是構建染色質(zhì)三維結構的基礎。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，CTCF 在小鼠早期發(fā)育過(guò)程中持續占據染色質(zhì)，而黏連蛋白（Cohesin）在單細胞胚胎階段與染色質(zhì)的結合能力極弱--這與拓撲關(guān)聯(lián)結構域（TAD）的解體同時(shí)發(fā)生。隨后，黏連蛋白的結合從二細胞期到八細胞期胚胎逐漸增強，伴隨 TAD 結構的重建。引人注目的是，在此期間活躍基因的基因體上出現了顯著(zhù)的"基因黏連島"（genic cohesin islands，GCIs）。
GCI 相關(guān)基因富集于細胞身份決定基因和調控基因，其啟動(dòng)子區域呈現廣泛的 H3K4me3 修飾，且在附近增強子區域表現出轉錄因子和黏連蛋白加載因子 NIPBL 的強結合信號。研究團隊發(fā)現，二細胞至八細胞期胚胎中存在高度活躍的轉錄活動(dòng)，且這一轉錄活性是 GCI 形成所必需的。反之，誘導轉錄也可直接產(chǎn)生 GCI。最后，GCI 可作為絕緣邊界與鄰近的 CTCF 位點(diǎn)形成接觸域（contact domains），從而同時(shí)增強 GCI 相關(guān)基因的轉錄水平和穩定性。
總的來(lái)說(shuō)，這些數據揭示了早期胚胎中一種特殊的"超轉錄狀態(tài)"（hypertranscription state）：其既通過(guò)三維基因組結構的動(dòng)態(tài)重塑形成，又受到這一結構的反向調控，最終表明了染色質(zhì)構象與轉錄活動(dòng)之間存在密切的互作關(guān)系。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09400-5
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