線(xiàn)粒體作為細胞內的"發(fā)電廠(chǎng)"，發(fā)揮著(zhù)多種重要功能，它們每天需要"進(jìn)口"上千種蛋白質(zhì)，這些線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)的正確定位是線(xiàn)粒體發(fā)揮功能的基礎。
傳統觀(guān)點(diǎn)認為，這些線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)是在細胞質(zhì)中完全組裝好（翻譯后）才被轉運到線(xiàn)粒體的，而加州理工學(xué)院的一項最新研究顯示，約 20% 的線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)是在翻譯過(guò)程中就開(kāi)始了向線(xiàn)粒體的轉運。這種"邊生產(chǎn)邊進(jìn)口"的模式，相當于給線(xiàn)粒體蛋白開(kāi)設了"VIP 通道"，讓它們在翻譯過(guò)程中就提前插隊。
2025 年 8 月 11 日，美國國家科學(xué)院院士、加州理工學(xué)院單舒甌教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Principles of cotranslational mitochondrial protein import 的研究論文。
該研究為線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)向線(xiàn)粒體的共翻譯輸入提供了直接證據，明確了這一過(guò)程的時(shí)間和特異性，并解析了共翻譯輸入的原理。
線(xiàn)粒體在多種細胞過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括 ATP 合成、鈣穩態(tài)調節和脂質(zhì)代謝。這些功能的基礎在于線(xiàn)粒體蛋白的正確定位。
約 99% 的線(xiàn)粒體蛋白由細胞核基因組編碼，它們在細胞質(zhì)核糖體上翻譯合成后，必須被輸入線(xiàn)粒體，這要求多種精密協(xié)調的蛋白質(zhì)定向與轉運機制。幾乎所有線(xiàn)粒體蛋白都是通過(guò)外膜轉位酶（TOM）復合體啟動(dòng)輸入，隨后通過(guò)不同途徑分選進(jìn)入不同的線(xiàn)粒體亞區室。然而，這些線(xiàn)粒體蛋白是如何從細胞質(zhì)中被遞送到 TOM 復合體的，目前仍知之甚少。
經(jīng)典觀(guān)點(diǎn)認為，線(xiàn)粒體蛋白靶向是翻譯后進(jìn)行的，但線(xiàn)粒體定位的 mRNA、核糖體及翻譯現象表明靶向也可能共翻譯發(fā)生。然而，線(xiàn)粒體定位的翻譯究竟是由共翻譯蛋白質(zhì)靶向作用還是由 mRNA 定位驅動(dòng)，，目前尚不清楚，且共翻譯輸入的時(shí)間特征、生理功能及其潛在原理仍有待闡明。
為解答這些問(wèn)題，研究團隊使用選擇性核糖體分析（SeRP）技術(shù)，直接在全蛋白質(zhì)組范圍內以近密碼子分辨率研究了人類(lèi)細胞中蛋白質(zhì)共翻譯輸入線(xiàn)粒體的情況。
研究團隊發(fā)現，在人類(lèi)細胞中近 20% 的線(xiàn)粒體蛋白可通過(guò)共翻譯過(guò)程被輸入線(xiàn)粒體。共翻譯輸入需要新生多肽鏈的 N 端前導序列，并能促進(jìn)線(xiàn)粒體表面的局部化翻譯。該途徑并不偏向膜蛋白，而是優(yōu)先處理具有大分子量、多結構域且拓撲結構復雜的蛋白質(zhì)--當這些蛋白質(zhì)以共翻譯方式靶向時(shí)，其輸入效率顯著(zhù)提升。與向內質(zhì)網(wǎng)（ER）的共翻譯蛋白質(zhì)靶向（發(fā)生于翻譯早期）不同，線(xiàn)粒體蛋白的前導序列在翻譯初期會(huì )受到抑制，直至線(xiàn)粒體蛋白在核糖體上暴露出一個(gè)大型球狀結構域后才啟動(dòng)靶向線(xiàn)粒體的過(guò)程。
具體來(lái)說(shuō)，所有共翻譯輸入線(xiàn)粒體的線(xiàn)粒體蛋白都攜帶了 N 端前導序列，但這一序列是只是開(kāi)啟"VIP 通道"的的基礎條件（許多攜帶該序列的蛋白仍需在細胞質(zhì)中完全組裝后才能輸入線(xiàn)粒體），這種共翻譯輸入不會(huì )在蛋白質(zhì)翻譯初期啟動(dòng)，還有有所延遲，觸發(fā)點(diǎn)在新生多肽鏈中出現一個(gè)大型球狀結構域。這些線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)所以要通過(guò)"VIP 通道"一邊翻譯一遍輸入線(xiàn)粒體，是因為這類(lèi)蛋白質(zhì)主要是長(cháng)度大于 350 個(gè)氨基酸的大型多結構域蛋白，它們在細胞中停留過(guò)久會(huì )容易折疊為頑固結構，導致無(wú)法穿過(guò)線(xiàn)粒體膜，因此，需要一邊翻譯一邊輸入線(xiàn)粒體。
該研究的核心發(fā)現：
選擇性核糖體分析圖譜揭示了 TOM 復合物的共翻譯互作組；
共翻譯輸入優(yōu)先處理具有復雜拓撲結構的大線(xiàn)粒體蛋白；
N 端前導序列對于蛋白質(zhì)在翻譯過(guò)程中輸入線(xiàn)粒體的必要不充分條件；
大型球狀結構域的出現使得共翻譯輸入得以啟動(dòng)。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究揭示了一種多層級蛋白質(zhì)分選策略，該策略精確調控線(xiàn)粒體蛋白靶向的時(shí)機與特異性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00811-6
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