我們不止一次提到過(guò)呼吸疾病賽道的巨大機會(huì )，包括《一個(gè)超級大藥機會(huì )，將被引爆》、《下一個(gè)現象級大藥蓄勢》、《一哥超預期，引爆重磅資產(chǎn)》等。
在呼吸科賽道，繼IL4Rα商業(yè)化高歌猛進(jìn)和PDE3/4產(chǎn)生巨額交易之后，最近爆火的資產(chǎn)是DPP-1。
8月12日，FDA批準Insmed的DPP1抑制劑Brensocatib正式上市，用于治療12歲及以上兒童和成人非囊性纖維化支氣管擴張癥患者，這是也是全球首個(gè)獲批的DPP-1抑制劑；憑借著(zhù)Brensocatib的順利上市，Insmed的市值也來(lái)到了258億美元。
8月11日，復星醫藥的小分子DPP1抑制劑XH-S004也實(shí)現了授權出海，以1.2億美元不可退還的首付款、開(kāi)發(fā)里程碑付款+5.25億美元潛在銷(xiāo)售里程碑款的對價(jià)將XH-S004除中國大陸及港澳外的全球權益授予Expedition。
再往前追溯，海思科曾在2023年底將DPP-1小分子抑制劑HSK31858以首付款1300萬(wàn)美元+潛在最高4.62億美元里程碑將大中華區以外的權益授予意大利Chiesi集團。HSK31858作為國內進(jìn)度第一梯隊的DPP-1抑制劑，今日海思科股價(jià)漲停，市值超過(guò)700億人民幣。
BD頻出+創(chuàng )造千億市值藥企，DPP-1到底有怎樣的魅力？
01
DPP1的故事
說(shuō)起DPP-1就不得不提中性粒細胞，其在先天免疫和炎癥中扮演著(zhù)重要角色在先天免疫和炎癥中扮演著(zhù)重要角色，在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、非囊性纖維化支氣管擴張（NCFBE）等慢性呼吸道疾病中，往往看到中性粒細胞異常聚集在氣道，導致活性 中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）過(guò)度釋放，過(guò)度活化的NSPs與中性粒細胞相關(guān)呼吸道疾病的組織損傷高度相關(guān)，包括肺組織損傷、黏液高分泌和炎癥惡性循環(huán)等等。
DPP1（二肽基肽酶1）是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，其主要在骨髓中性粒細胞前體（早幼粒細胞階段）中表達，它的核心功能是激活三種NSPs，據已有臨床數據顯示，DPP1抑制劑在骨髓中抑制DPP1后，成熟中性粒細胞攜帶至外周循環(huán)的活性NSPs減少60-70%，從根源降低其組織破壞潛力，達到治療對應疾病的療效。
從潛在市場(chǎng)空間來(lái)看，DPP-1抑制劑潛在市場(chǎng)規模有望突破百億美元，主要集中在NCFBE、COPD兩大核心適應癥，另外還可拓展至化膿性汗腺炎、慢性鼻竇炎等中性粒細胞驅動(dòng)的炎癥性疾病。
這一樂(lè )觀(guān)的市場(chǎng)預測也基于歷史上呼吸科創(chuàng )新藥的優(yōu)異表現，歷史上推出的呼吸系統藥物在上市5年后平均銷(xiāo)售額已超過(guò)10億美元，無(wú)論是針對稀有疾?。ū热缣匕l(fā)性肺纖維化、囊性纖維化），還是更常見(jiàn)的哮喘等疾病。
（圖源：Royal Bank of Canada）
不過(guò)僅僅NCFBE適應癥領(lǐng)域，海外機構普遍給了Insmed的首 創(chuàng )DPP-1抑制劑Brensocatib大約50-60億美元的銷(xiāo)售峰值，主要基于幾個(gè)方面：1）全球龐大的NCFBE的確診人群；2）目前該適應癥現有藥物治療主要基于對癥緩解癥狀和控制感染，比如抗生素、支氣管擴張劑和黏液溶解劑等，而B(niǎo)rensocatib顯著(zhù)降低患者病程加重的風(fēng)險；3）Brensocatib的競爭格局良好，目前主要競爭對手都在三期之前，來(lái)自其他新DPP-1抑制劑的競爭預估要4年以上。
02
FIC藥物Brensocatib的布局
Insmed對Brensocatib布局了三個(gè)適應癥方向，分別是NCFBE、化膿性汗腺炎、無(wú)鼻息肉的慢性鼻竇炎。
在NCFBE適應癥，2024年5月Insmed宣布的三期臨床研究ASPEN結果已經(jīng)展示了明確的療效證據。研究的主要終點(diǎn)是肺部急性加重（PE）年發(fā)生率，接受Brensocatib的10mg和25mg劑量組較安慰劑組分別降低了21.1%和19.4%PE年發(fā)生率，具備顯著(zhù)的統計學(xué)意義。
以及在首次PE延緩、52周內無(wú)急性加重患者比例增加等關(guān)鍵次要終點(diǎn)，10mg和25mg劑量組均做出了具備統計學(xué)意義的結果，Insmed當時(shí)用的措詞是“明確獲勝”。
安全性方面，接受Brensocatib治療的耐受性良好，過(guò)往市場(chǎng)曾擔心DPP1的完全缺失會(huì )導致罕見(jiàn)病“帕皮約-勒費夫爾綜合征”，這種疾病會(huì )導致患者因牙周病而完全失去牙齒，以及手掌和腳的角化過(guò)度。在臨床中，可以看到高劑量組的角化過(guò)度升高（并不嚴重），而牙科疾病概率沒(méi)有明顯升高，接受Brensocatib治療的患者與對照組耐受性趨近。
在安全性良好的背景下做出明確的療效，昨晚Brensocatib的獲批顯然是水到渠成的。
核心適應癥NCFBE之外，外資行更期待Brensocatib在無(wú)鼻息肉的慢性鼻竇炎適應癥帶來(lái)的長(cháng)期上行空間。
這樣的判斷主要基于兩大核心原因：1）該疾病美國約1100萬(wàn)人，潛在患者規模較大；2）該疾病無(wú)法治愈，只能通過(guò)長(cháng)期護理，目前抗組胺藥物、鹽水沖洗、抗生素等藥物為標準治療，但只有50%患者獲得良好管理，Brensocatib有望補位。
Brensocatib針對該適應癥的二期臨床BiRCh于2023年10月啟動(dòng)，分別設置10mg、40mg每日一次Brensocatib，持續24周，外加4周停藥，總計28周，這項研究的數據預計在2025年底讀出。
Royal Bank of Canada預計無(wú)鼻息肉的慢性鼻竇炎適應癥可能給Brensocatib帶來(lái)8-10億美元的市場(chǎng)。
03
盤(pán)點(diǎn)國內療法，海思科HSK31858獨占鰲頭
從國內DPP1抑制劑的進(jìn)展來(lái)看，目前競爭格局較為良好，主要的參與力量是海思科、復星醫藥和恒瑞醫藥，其中海思科HSK31858和復星醫藥XH-S004進(jìn)度靠前。
海思科的HSK31858在臨床前數據中就展現出BIC的潛力，其用更小的劑量做到了IC50，同時(shí)在與Brensocatib相同劑量下展現了更優(yōu)的血漿暴露量（非頭對頭），體內試驗中也表現出更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特征、生物利用度和安全性。
海思科在《柳葉刀·呼吸醫學(xué)》最新發(fā)布的NCFBE二期研究顯示，接受20mg治療組年化急性加重率為1.00次/人年、40mg組為0.75次/人年、安慰劑組為1.88次/人年，20mg組和40mg組急性加重風(fēng)險分別降低46.8%和60.1%。
另外在無(wú)急性加重患者比例方面，HSK31858 20mg組顯著(zhù)高于安慰劑組，且40mg組效果更優(yōu)，無(wú)加重患者比例翻倍。
安全性方面，治療組不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當（20mg組：86.5% vs 85.3%；40mg組:88.0% vs 85.3%），如皮膚角化過(guò)度、牙周炎等重要不良反應未顯著(zhù)高于安慰劑組，總體安全性良好。
海思科的HSK31858在劑量窗、早期國內臨床結果等方面，展現了自己潛在BIC的一面，期待后續的國內的三期臨床結果。
復星醫藥XH-S004作為僅次于海思科HSK31858的后發(fā)者，盡管目前并未披露臨床前、臨床的數據，但從能夠拿到與HSK31858同等價(jià)值體量的Deal，相信早期表現也不會(huì )太差。
結語(yǔ)：期待Brensocatib上市后的商業(yè)化表現，若真如外資投行預計的那般放量迅猛，或許又會(huì )誕生一個(gè)諸如Verona Pharma那樣的巨額并購案，而國內的Better甚至Follow資產(chǎn)價(jià)值也會(huì )跟著(zhù)水漲船高，畢竟這是個(gè)呼吸科的大藥。
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