CTLA-4這個(gè)靶點(diǎn)可能有巨大的預期差。CTLA-4是最早被研究的免疫檢查點(diǎn)之一，其相關(guān)單抗也是最早上市的免疫檢查點(diǎn)相關(guān)單抗，要比PD-(L)1相關(guān)單抗早一些年頭。

       但是隨著(zhù)BMS的Y藥（伊匹木單抗）上市，這個(gè)靶點(diǎn)的單抗便沉寂了十余年之久，一直到阿斯利康的替西木單抗上市才打破了Y藥獨占該靶點(diǎn)十余年的局面。而隨后，隨著(zhù)康方AK104火箭般速度上市，該靶點(diǎn)便早早進(jìn)入了雙抗時(shí)代。

       這個(gè)靶點(diǎn)遠沒(méi)有PD-1這么順風(fēng)順水，也就是說(shuō)在它身上還有比較大的預期差。在這個(gè)時(shí)代里，也許可以在雙抗身上找一些該靶點(diǎn)的機會(huì )，但是，單抗時(shí)代里一些聯(lián)用的經(jīng)驗教訓，也有值得我們吸收借鑒的地方。

       我們看到其實(shí)在雙抗甚至三抗的在研管線(xiàn)，CTLA-4有機會(huì )發(fā)光發(fā)熱。

01

CTLA-4靶點(diǎn)本身與Y藥

       CTLA-4又稱(chēng)為CD152，是活化T細胞表面的一種受體。1987年，Brunet等人通過(guò)篩選小鼠溶細胞性T細胞衍生的cDNA文庫發(fā)現了該受體。

       在免疫過(guò)程之中，我們之間曾經(jīng)有寫(xiě)到過(guò)T細胞的活化依賴(lài)于TCR與APC的MHC呈遞的特定抗原的結合。然而，這種識別，即第一個(gè)T細胞活化信號，不足以引起T細胞活化，要完全激活T細胞，需要第二個(gè)激活信號，也就是我們常說(shuō)的共刺激信號。該信號由T細胞的可誘導CD28受體提供，該受體與活化的專(zhuān)職APC上的配體B7結合。

       那么CTLA-4和這些又有什么關(guān)系呢？它與CD28是競爭關(guān)系，競爭結合APC上的B7，并且關(guān)于二者親和力方面的研究表明，CTLA-4受體與B7配體（CD80/CD86）的結合親和力更高，且表面密度更低，因此在與B7配體的結合方面勝過(guò)CD28受體。因此，在存在CTLA-4受體的情況下，如果缺乏二次活化信號，則會(huì )導致T細胞無(wú)法活化。此外，CTLA-4受體還被證實(shí)能將B7配體從APC表面隔離，導致其表面配體顯著(zhù)耗竭。

（圖源：Current understanding of CTLA-4: from mechanism to autoimmune diseases）

       從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，對于癌癥患者而言，顯然CTLA-4越多，對于癌癥患者免疫系統活化越不利，要想辦法抑制CTLA-4發(fā)揮它的功效。于是，就誕生了CTLA-4相關(guān)的單抗。

       首先必須要提到的自然是CTLA-4單抗的首秀——伊匹木單抗。它由諾貝爾獎獲得者James P. Allison發(fā)明，年代要追溯到上世紀九十年代（推薦一篇文章《Ipilimumab: A tale of twists and turns》），它的臨床應用專(zhuān)利被授權給當時(shí)的一家小公司NeXstar Pharmaceuticals，后來(lái)輾轉吉利德，Medarex（Medarex中間還與輝瑞簽署過(guò)共同開(kāi)發(fā)伊匹木單抗的協(xié)議），最后才來(lái)到BMS的手中（2009年BMS收購Medarex），在2011年該藥物才修成正果獲得FDA批準。

       臨床試驗中的過(guò)程也是一波三折。如果采用傳統研發(fā)方式，即基于RECIST標準評估療效，那么將會(huì )面臨一個(gè)問(wèn)題：由于T細胞浸潤至腫瘤細胞，這在放射學(xué)檢查中將會(huì )顯示為腫瘤體積增大，根據RECIST標準，這可被視為疾病進(jìn)展，患者將無(wú)法繼續參與試驗。因此需要密切注視患者進(jìn)展，直到能夠評估無(wú)進(jìn)展生存期為止。

       具體的三期臨床參見(jiàn)文獻《Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy》，患者接受III期皮膚黑色素瘤完全切除術(shù)后，我們將其隨機分配接受伊匹木單抗（劑量為10 mg/kg，475例）或安慰劑（476例），每3周給藥一次，共給藥4次，之后每3個(gè)月給藥一次，最長(cháng)給藥3年，或直至出現疾病復發(fā)或不可接受的毒性作用。無(wú)復發(fā)生存期為主要終點(diǎn)。

       臨床最后結果上，伊匹木單抗組5年無(wú)復發(fā)生存率為40.8%，安慰劑組為30.3%；伊匹木單抗組5年總生存率為65.4%，安慰劑組為54.4%。

（圖源：《Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy》）

       伊匹木單抗的緣起，大致如此。

02

PD-1單抗的帶動(dòng)

       可以這么說(shuō)，PD-1單抗，或者更確切的說(shuō)是O藥，給了伊匹木單抗新的生命。我們今天看伊匹木單抗獲批的適應癥，除了第一個(gè)適應癥是單藥之外，剩下的適應癥全部是和O藥聯(lián)用的。

       療效和安全性方面我們以最常見(jiàn)的癌癥NSCLC進(jìn)行對比，它的三期臨床試驗為CheckMate -227。正好該試驗是一線(xiàn)治療NSCLC，基本不用去對比患者基線(xiàn)。對于PD-L1表達水平≥1%的患者，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療組的OS為17.1個(gè)月，化療組為14.9個(gè)月，OS的HR為0.79，算是驗證出了療效。

       安全性如下表所示，在納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療組和化療組中，研究者確定與試驗治療相關(guān)的3級或4級不良事件的發(fā)生率相似（32.8% vs. 36.0%）。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療中，任何級別的治療相關(guān)嚴重不良事件的發(fā)生率均高于化療組（24.5% vs. 13.9%），導致停藥的治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率也高于化療組（18.1% vs. 9.1%）。

       如今有些文章提到兩藥聯(lián)用導致的安全性問(wèn)題，但其實(shí)這個(gè)安全性我們今天來(lái)看，3級、4級TRAE上和化療的安全性差不了太多。但這個(gè)OS數據看起來(lái)卻比較擦邊，似乎獲益不算特別顯著(zhù)。那么我們再對比K藥的一線(xiàn)治療NSCLC的OS數據，K藥在TPS≥1的人群中，三期試驗的中位OS為16.4個(gè)月，HR同樣為0.79。似乎O藥聯(lián)合伊匹木單抗才能達到K藥單藥的效果，而K藥現在常見(jiàn)的療法是聯(lián)合化療。

       必須要和O藥捆綁使用+OS獲益并不算顯著(zhù)，或許是伊匹木單抗銷(xiāo)售額一直不溫不火的主要原因。2024年，它的銷(xiāo)售額在25億美元左右?；蛟S在這之后的方向上，提高療效仍然是一大重要問(wèn)題。

03

新的可能性

       當然，現在到了雙抗時(shí)代，一些伊匹木單抗剛剛上市或者還沒(méi)上市的時(shí)候，CTLA-4的雙抗便已經(jīng)迫不及待在占領(lǐng)市場(chǎng)了。其中跑得最快的自然是康方的AK104。

       首先值得一提的是COMPASSION-15，AK104聯(lián)合化療一線(xiàn)治療胃癌，AK104單抗+化療組vs安慰劑+化療組的中位PFS是7個(gè)月vs 5.3個(gè)月，中位OS是14.1個(gè)月vs 11.1個(gè)月，ORR是65.2% vs 48.9%，中位DOR是8.8個(gè)月vs 4.4個(gè)月。其中PFS和ORR的顯著(zhù)差異性自然肉眼可見(jiàn)，最為重要的是卡度尼利在OS上也做出了顯著(zhù)的差異性：HR達到了0.66，不再是之前HR在0.8左右徘徊的擦邊狀態(tài)。

       然后是COMPASSION-16，AK104聯(lián)合化療聯(lián)合貝伐珠單抗對比化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療宮頸癌。在全人群中，加用卡度尼利單抗后，12月OS率從73.7%提高至83.1%，24月OS率從48.4%提高至62.6%，AK104可顯著(zhù)降低36%的死亡風(fēng)險。HR再一次小于0.7。

       AK104告訴了我們真正的好藥應該是什么樣子。

       之后的PD-(L)1×CTLA-4雙抗和三抗還有好幾條，這里就不一一列舉了。并且有一個(gè)很重要的點(diǎn)，目前雖然PD-1×VEGF雙抗BD交易炒的火熱，但是PD-1×CTLA-4雙抗卻一直不溫不火，康方自己在電話(huà)會(huì )中也表示不排除AK104借船出海的可能性，并且也歡迎合作伙伴去聯(lián)系，這使得AK104出爆款交易成為了可能。

       當然，目前還只是可能的狀態(tài)。目前我們去看這個(gè)雙抗乃至三抗，絕大部分原因是拓展PD-1×VEGF雙抗之外的可能性，從目前AK104的情況去看，該雙抗是有非常大的潛力的。雖然伊匹木單抗不溫不火，但是也許在CTLA-4雙抗上能夠殺出黑馬也說(shuō)不定。

       除了PD-1×CTLA-4雙抗/三抗之外，還有一些biotech在伊匹木單抗的基礎上開(kāi)發(fā)新一代的單抗，這是另外的一大趨勢。最為典型的是和鉑醫藥的HBM4003，與已經(jīng)上市的藥物ipilimumab相比HBM4003具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）具有更小的分子量（76 kDa），因此具有更好的滲透性；2）通過(guò)Fc突變使抗體更強的ADCC效應，增強對Treg細胞的清除；3）較短的半衰期，減少藥物的系統性的暴露時(shí)間，從而減少副作用；4）可以持續的清除Treg細胞，可以潛在的減少用藥頻率，減少副作用。除此之外，BioNTech也曾經(jīng)買(mǎi)下了CTLA-4單抗——ONC-392，預付款達到2億美金。

       結語(yǔ)：通過(guò)今天的資料搜集與拆解，筆者顛覆了以前的看法。以前筆者認為CTLA-4單抗不溫不火主要是安全性導致的，現在看來(lái)主要還是市場(chǎng)競爭太激烈加上療效上沒(méi)有明顯的優(yōu)勢所導致的。K藥的療效優(yōu)勢確實(shí)非常驚艷。而未來(lái)，就將讓CTLA-4雙抗們接棒了。