在全世界范圍內，乳腺癌是發(fā)病人數僅次于發(fā)病人數僅次于肺癌的第二大常見(jiàn)癌癥。乳腺癌患者如果病情停止發(fā)展，就可能進(jìn)入緩解期，在緩解期，播散性癌細胞（disseminated cancer cell，DCC）仍可能從原發(fā)腫瘤處脫離并通過(guò)血液或淋巴系統擴散至身體其他部位（最常見(jiàn)于肺、骨骼和肝臟），并在這些部位潛伏并"休眠"數年乃至數十年之久，直到被觸發(fā)"蘇醒"，從而發(fā)生轉移性復發(fā)，導致患者死亡。因此，進(jìn)一步了解是什么打破了這種"休眠"狀態(tài)，對于找到預防癌癥復發(fā)的方法至關(guān)重要。
在新冠疫情暴發(fā)的頭兩年，癌癥死亡率上升，這一現象不能完全歸因于新冠相關(guān)死亡或癌癥篩查及治療的延遲，這促使人們提出一個(gè)重要假設--肺部病毒感染會(huì )通過(guò)促使休眠 DCC 蘇醒發(fā)展成轉移灶，從而增加癌癥死亡率。
2025 年 7 月 30 日，科羅拉多大學(xué)的研究人員在 Nature 上發(fā)表了題為：Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs 的研究論文。
該研究表明，流感和新冠病毒感染會(huì )導致肺部的乳腺癌播散性癌細胞（DCC）從休眠中蘇醒，并快速增殖和轉移。這一試驗結果與在人類(lèi)中觀(guān)察到的數據一致--與未感染新冠病毒的癌癥患者相比，感染新冠病毒會(huì )大幅增加癌癥相關(guān)死亡率和肺部轉移風(fēng)險。
這些發(fā)現突顯了呼吸道病毒感染對轉移性癌癥復發(fā)的巨大影響，為傳染病與癌癥轉移之間的聯(lián)系提供了新的見(jiàn)解。
我們知道，炎癥可引發(fā)癌細胞轉移，這提示我們，感染也可能導致轉移。呼吸道病毒感染是一種常見(jiàn)現象，且與肺部炎癥有關(guān)。然而，這種炎癥是否會(huì )影響處于休眠狀態(tài)的癌細胞此前并未成為研究重點(diǎn)。
流感和 SARS-CoV-2 能夠引發(fā)強烈的肺部炎癥，促使免疫信號分子（細胞因子）的釋放，并招募免疫細胞（例如 T 細胞）來(lái)對抗感染。通常，這種炎癥是有益的，有助于結束感染，但它也可能損害肺部。通過(guò)這種損傷，流感和 SARS-CoV-2 也可能會(huì )加重心臟病以及哮喘等慢性肺部疾病。
在病毒引起的呼吸道感染期間產(chǎn)生的細胞因子之一是白細胞介素-6（IL-6）。它在宿主防御感染方面發(fā)揮重要作用，但也能促使癌細胞增殖并促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。在病毒感染期間，T 細胞會(huì )被招募到呼吸道，對于終止感染以及建立防止再次感染的免疫力至關(guān)重要。其中，CD4+ T 細胞在控制炎癥和免疫反應方面發(fā)揮重要作用，并且具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用。而一種被稱(chēng)為 CD4+ 調節性 T 細胞的 CD4+ T 細胞亞群有助于抑制免疫介導的組織損傷。
之前有研究顯示，COVID-19 大流行與癌癥相關(guān)死亡人數的增加有關(guān)。而流感會(huì )損害 CD8+ T 細胞功能（這種免疫細胞有助于控制病毒并限制腫瘤生長(cháng)），從而促進(jìn)肺癌及皮膚癌的發(fā)展。然而，目前尚不清楚呼吸道病毒感染對"休眠"的癌細胞的影響。
在這項最新研究中，研究團隊使用了兩種轉移性乳腺癌小鼠模型來(lái)研究流感引發(fā)的炎癥對癌細胞的影響。這些小鼠模型已知會(huì )在肺部形成播散性癌細胞（DCC）。這些 DCC 在重新激活前處于休眠狀態(tài)。研究團隊發(fā)現，在流感病毒感染 15 天后，這些小鼠肺部的 DCC 數量增加，這是由于細胞增殖增加所致。在研究的 9 個(gè)月期間，這些 DCC 在肺部一直處于增殖狀態(tài)。
接下來(lái)，研究團隊探究了可能促使這些 DCC 脫離休眠狀態(tài)的因素。流感感染后，DCC 中的 IL-6 水平上升，IL-6 依賴(lài)性信號通路被激活。為了檢驗 IL-6 是否是 DCC 脫離休眠狀態(tài)所必需的，研究團隊使用了一種經(jīng)過(guò)基因改造無(wú)法產(chǎn)生 IL-6 的乳腺癌小鼠模型。結果顯示，與能產(chǎn)生 IL-6 的小鼠相比，在這些經(jīng)過(guò)基因改造無(wú)法產(chǎn)生 IL-6小鼠在流感病毒感染后，增殖的 DCC 數量顯著(zhù)減少。體外實(shí)驗中，用 IL-6 處理癌細胞可增加腫瘤大小，這表明了 IL-6 具有促腫瘤作用。
研究團隊注意到，在流感病毒感染 15 天后，肺部已經(jīng)幾乎檢測不到 IL-6，盡管如此，DCC 的活躍狀態(tài)卻仍持續了更長(cháng)時(shí)間，這表明還有其他因素促進(jìn)了 DCC 的增殖。
研究團隊進(jìn)一步發(fā)，感染流感病毒后，CD4+ T 細胞被招募到 DCC 存在的肺部區域。當耗盡 CD4+ T 細胞時(shí)，發(fā)現感染后 9 天增殖的 DCC 數量未發(fā)生改變，但在感染后 28 天增殖的 DCC 數量有所減少。
病毒感染促使先前不分裂的"休眠"癌細胞重新分裂增殖
這些發(fā)現表明，CD4+ T 細胞對于維持 DCC 從休眠狀態(tài)中蘇醒是必需的，但并非啟動(dòng)這一過(guò)程所必需的。他們進(jìn)一步探索了 CD4+ T 細胞可能的作用機制?；虮磉_分析顯示，耗盡 CD4+ T 細胞會(huì )導致 CD8+ T 細胞數量上升。鑒于 CD8+ T 細胞能夠殺死受感染細胞或癌細胞，研究團隊推測，CD4+ T 細胞限制了 CD8+ T 細胞控制 DCC 生長(cháng)的能力。
研究團隊進(jìn)一步探索了這種現象是否也存在于其他呼吸道病毒感染中。在 SARS-CoV-2 感染的小鼠模型中，研究團隊發(fā)現，DCC 也存在類(lèi)似的 IL-6 依賴(lài)的從休眠狀態(tài)中蘇醒的現象。研究團隊查閱了人類(lèi)臨床數據的數據庫，英國生物樣本庫（包括所有癌癥類(lèi)型）和 Flatiron Health 數據庫（僅乳腺癌），以評估處于癌癥緩解期的患者感染 SARS-CoV-2 后癌癥死亡風(fēng)險是否增加。結果顯示，與未感染 SARS-CoV-2 的癌癥患者相比，感染過(guò) SARS-CoV-2 的癌癥患者的癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險及肺轉移風(fēng)險大幅增加。
這項研究打開(kāi)了新的探索之門(mén)，突顯了呼吸道病毒感染對轉移性癌癥復發(fā)的巨大影響，為傳染病與癌癥轉移之間的聯(lián)系提供了新見(jiàn)解。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09332-0
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