在對抗癌癥的戰場(chǎng)上，CAR-T 細胞療法猶如一柄斬向血液腫瘤的利劍，卻在實(shí)體瘤面前屢屢受挫。傳統體外擴增的 CAR-T 細胞仿佛被"催熟"的戰士--擴增即伴隨分化、耗竭。它們難以突破腫瘤組織屏障，即便僥幸潛入也存活不久。這兩大難題，死死扼住了實(shí)體瘤 CAR-T 細胞療法的咽喉。
中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所黃波教授團隊，另辟蹊徑，借力"無(wú)形之手"--生物力學(xué)信號，成功破解了這一困局！他們首次利用生物力學(xué)信號，成功解偶聯(lián)了 CAR-T 細胞的增殖與分化程序，僅需 4.5 天就在實(shí)驗室中"鍛造"出大批具有干細胞特性的 CAR-T 細胞（干細胞樣 CAR-T 細胞）。這些細胞展現出強大的腫瘤浸潤能力和瘤內長(cháng)期生存本領(lǐng)，在殺傷實(shí)體瘤方面表現出卓越的成效。
這項里程碑式研究成果于 2025 年 8 月 8 日以：Mechanical signaling via β2 integrin decouples T cell proliferation and differentiation for generating stem cell-like CAR T cells 為題，發(fā)表在了 Immunity 期刊，黃波教授為論文通訊作者，呂家迪、王殿恒、司甜為論文共同第一作者，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院張海增教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫院張毅教授提供了關(guān)鍵的臨床樣本和人源 CAR-T 質(zhì)粒支持。
生物力學(xué)，這門(mén)由華裔物理學(xué)家馮元楨開(kāi)創(chuàng )的交叉學(xué)科，揭示了力學(xué)信號與化學(xué)信號共同主宰生命活動(dòng)的奧秘。黃波團隊早在 2008 年就開(kāi)展了生物力學(xué)在腫瘤和免疫領(lǐng)域的研究，采用軟的纖維蛋白凝膠（弱的生物力學(xué)信號）實(shí)現腫瘤再生細胞（tumor-repopulating cell，TRC）凝膠內大量擴增 （Nat Mater. 2012;11:734-41）。進(jìn)一步研究發(fā)現，TRC 在硬的力學(xué)微環(huán)境中進(jìn)入休眠狀態(tài)（Cancer Res. 2018;78:3926-37.），而已分化的腫瘤細胞在弱的生物力學(xué)信號下能夠進(jìn)行逆分化，重新獲得干性特征（Research. 2023:6:0215）。
利用這種柔軟性，黃波團隊自建方法將軟的和硬的細胞進(jìn)行分選，證實(shí)柔軟性是干性細胞的基本特征（EMBO J. 2021;40:e106123.）。在應用層面，研究團隊證實(shí) TRC 利用其柔軟性，通過(guò)機械變形有效吞噬載藥囊泡，反而啟動(dòng)溶酶體途徑將藥物遞送入核殺傷自身（Cell Res. 2016;26:713-27.），并揭示干性腫瘤細胞利用其柔軟性逃避T細胞殺傷（Cancer Res. 2021;81:476-88.），而效應性 T 細胞則通過(guò)其柔軟性避免自我殺傷的力學(xué)機制（Nat Commun. 2024;15:1405.）。
正是基于對"柔軟性是干性細胞核心特征"的深刻理解，黃波團隊靈光乍現--何不將柔軟的纖維蛋白凝膠環(huán)境，應用于 CAR-T 細胞的制造？
在這項最新研究中，黃波團隊將 CAR-T 細胞種植于特制的軟纖維蛋白凝膠中。奇妙的事情發(fā)生了：生物力學(xué)信號在此發(fā)揮了神奇的"解偶聯(lián)"作用！一方面持續驅動(dòng) CAR-T 細胞高速增殖。另一方面有效阻斷其走向分化、耗竭。短短 4.5 天，一支龐大的、具有干細胞樣特性的 CAR-T 細胞大軍即可成型，完全滿(mǎn)足臨床需求。
為何生物力學(xué)信號能實(shí)現化學(xué)信號無(wú)法企及的"解偶聯(lián)"？其核心在于其獨有的方向與頻率屬性。從機制上來(lái)說(shuō)，在 3D 纖維蛋白凝膠中的 CAR-T 細胞膜上的 β2-整合素（β2 integrin）胞內段發(fā)生磷酸化（化學(xué)信號無(wú)此效果）。磷酸化的 β2-整合素促使機械力感受蛋白 YAP 磷酸化，進(jìn)而招募 14-3-3ζ 蛋白，引導磷酸化 YAP 走向降解。這一關(guān)鍵性分子事件解除了 YAP 對轉錄因子 MafG 的轉錄抑制作用，使 MafG 得以表達，進(jìn)而轉錄激活 SOX2、NANOG 等干性基因。同時(shí)，磷酸化的 β2-整合素激活 MAPK 信號通路，促進(jìn)了 CAR-T 細胞增殖。就這樣，生物力學(xué)信號如同一位高明的"程序拆分大師"，一手激活增殖程序，一手按下分化暫停鍵，最終生產(chǎn)出不老不衰的"干性 CAR-T 戰士"。
這支在力學(xué)環(huán)境中誕生的"CAR-T 細胞軍團"，在人結直腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌等多種荷瘤小鼠模型中，均能強力抑制腫瘤生長(cháng)。并且制備周期極短，無(wú)需添加昂貴外源因子，細胞用量低，有望大幅降低 CAR-T 細胞治療成本，惠及更多患者。
該研究的亮點(diǎn)：
干細胞樣 CAR-T 細胞在 3D 纖維蛋白凝膠中擴增；
3D-CAR-T 細胞在實(shí)體瘤治療中展現療效；
纖維蛋白凝膠通過(guò)募集 14-3-3ζ 激活 β2-整合素使 YAP 失活；
YAP 失活解除了其對 MafG 的抑制，從而促進(jìn)干性基因表達。
黃波團隊的這項突破性成果，不僅為實(shí)體瘤 CAR-T 細胞療法帶來(lái)了"進(jìn)得去、活得長(cháng)"的革命性解決方案，更開(kāi)創(chuàng )性地展示了生物力學(xué)信號在精準調控細胞命運、革新細胞制造工藝中的巨大潛力。這標志著(zhù)我國在癌癥免疫治療前沿領(lǐng)域再次取得世 界級引領(lǐng)成果，為廣大實(shí)體瘤患者點(diǎn)燃了新的希望。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00327-9
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