8月6日夜間，一項收購預告點(diǎn)燃了大家對一個(gè)新興治療領(lǐng)域的熱情，據金融時(shí)報消息稱(chēng)：諾華計劃收購Avidity Biosciences；受消息影響，公司當天股價(jià)大漲26%，市值達到58億美元。

       Avidity Biosciences作為抗體偶聯(lián)小核酸（AOC）的先驅Biotech，這次收購可以看做是MNC對該類(lèi)技術(shù)的一次強烈的認可，同時(shí)也告訴國內投資者要開(kāi)始重視起AOC技術(shù)，說(shuō)不定未來(lái)國內的AOC研發(fā)biotech也有機會(huì )和MNC發(fā)生大規模的BD交易了。

01

AOC技術(shù)機制

       AOC技術(shù)是典型的偶聯(lián)技術(shù)，我們可以回顧一下ADC這一技術(shù)的結構：用來(lái)定向的抗體，用來(lái)連接抗體和毒素的連接子，以及用來(lái)殺傷的毒素。那么AOC呢？它的其它結構也類(lèi)似，只是把毒素換成了寡核苷酸。ADC成功的基礎上，AOC作為一種新型融合物應運而生，它將siRNA和ASO的精確性與抗體的靶向遞送能力相結合。

       核酸療法因其利用核苷酸序列在基因水平上調節細胞功能的能力而備受關(guān)注。通過(guò)引入外源核酸來(lái)糾正基因缺陷，這些療法可以為遺傳性疾病和獲得性疾?。ɡ邕z傳疾病、癌癥、病毒感染和神經(jīng)系統疾?。┨峁└叨柔槍π院统志玫闹委熜Ч?。寡核苷酸是核酸療法的一個(gè)子類(lèi)，因其體積小、易于合成、特異性高、靶點(diǎn)廣泛和毒性低而著(zhù)稱(chēng)，用它作為payload，是ADC基礎上下一代偶聯(lián)物的一大重要探索。

       抗體上沒(méi)有太多可說(shuō)的，雖然mAb仍然是目前最為主流的選擇，但是抗體片段由于體積更小、耐受性更好、激活免疫系統的風(fēng)險更低，作為替代遞送載體已引起人們的關(guān)注。這些片段，如Fab、單鏈可變片段(scFv)或納米抗體（源自駱駝科動(dòng)物的VHH），保留了全尺寸IgG的結合特性，同時(shí)具有獨特的優(yōu)勢。例如，納米抗體對抗原表現出亞納摩爾親和力、更短的血清半衰期和增強的組織穿透性，使它們能夠進(jìn)入細胞并將功能分子遞送到細胞質(zhì)。

       寡核苷酸選擇上，有ASO和miRNA等。ASO上有比較典型的臨床前治療案例：Satake等人通過(guò)將MXD3 ASO與抗CD22抗體（αCD22抗體）結合，開(kāi)發(fā)出一種新型白血病靶向劑，用于治療前體B細胞淋巴細胞白血?。╬re-B ALL），并證明了顯著(zhù)的體外和體內治療效果。以所檢查的最小劑量施用結合物，顯著(zhù)延長(cháng)了Reh（中位生存時(shí)間從20.5天增加到42.5天，p < 0.001）和原發(fā)性preB ALL（中位生存時(shí)間從29.3天增加到63天，p < 0.001）異種移植模型中小鼠的壽命 。

（圖源：Novel Targeted Therapy for Precursor B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Anti-CD22 Antibody-MXD3 Antisense Oligonucleotide Conjugate）

       miRNA上，Yamayoshi等人開(kāi)發(fā)了ExomiR-Tracker，一種抗外泌體抗體-抗miRNA受體復合物，通過(guò)外泌體將抗mirna遞送至受體細胞。ExomiR-Tracker與外泌體結合并在體外和體內抑制miRNA功能。劃痕試驗顯示，ExomiR-Tracker可有效將細胞生長(cháng)降低至32％。

       linker上，和ADC對linker的要求是類(lèi)似的，目前不同類(lèi)型的已經(jīng)公開(kāi)的linker如圖所示。半胱氨酸和賴(lài)氨酸殘基通常用作AOC的結合位點(diǎn)。半胱氨酸殘基中的硫醇基團可與寡核苷酸上的硫醇反應性官能團（例如馬來(lái)酰亞胺或硫醇修飾的連接體）發(fā)生反應，而賴(lài)氨酸中的伯胺基團則可作為寡核苷酸的直接結合位點(diǎn)，例如使用琥珀酰亞胺酯或N-羥基琥珀酰亞胺官能化的二苯并環(huán)辛炔連接體。具有天然反應性賴(lài)氨酸殘基的抗體可通過(guò)分子內酰胺鍵促進(jìn)位點(diǎn)特異性siRNA的連接。

（圖源：Overcoming limitations and advancing the therapeutic potential of antibody-oligonucleotide conjugates (AOCs): Current status and future perspectives）

       結構拆解大致如此。

02

Avidity——AOC老將

       說(shuō)Avidity是AOC概念第一股并不過(guò)分，它成立于2012年，IPO于2020年，也歷經(jīng)了十幾年的歲月的洗禮。筆者認為該公司在對于小核酸的理解上，有著(zhù)非常獨到的一點(diǎn)：發(fā)明了一種獨到的遞送方式——肌肉遞送。因為RNA遞送一直以來(lái)都是老大難的問(wèn)題，要么是技術(shù)瓶頸，要么是專(zhuān)利被卡，而Avidity算是走出了一條屬于自己的路。在平臺之上，才是Avidity的管線(xiàn)。

       其目前首當其沖的管線(xiàn)是Del-zota，主要適應癥是杜氏肌營(yíng)養不良癥(DMD)。該病也是罕見(jiàn)病中的經(jīng)典病種，其發(fā)病機理是由于患者體內編碼抗肌萎縮蛋白(dystrophin)的基因發(fā)生變異，導致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。在臨床表現上，患者會(huì )出現全身肌肉漸進(jìn)式退化和運動(dòng)功能減退，同時(shí)也會(huì )影響心臟功能與呼吸系統?；疾∪藬瞪?，全球每5,000名活產(chǎn)男嬰中約有1名患有此病，每年全球約有20,000例新診斷病例。雖然全球確切的患病率各不相同，但估計有全球有超過(guò)300,000人患有DMD，其中美國患病人數約為1萬(wàn)5千例。

       而Del-zota旨在將磷二酰胺嗎啉寡聚體(PMO)遞送至骨骼肌和心臟組織，以特異性地跳躍抗肌萎縮蛋白基因的第44號外顯子，從而使攜帶可進(jìn)行第44號外顯子跳躍突變的杜氏肌營(yíng)養不良癥(DMD44)患者能夠產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白。目前Del-zota已經(jīng)完成了該適應癥的I/II期臨床試驗。

       阿肯色醫科大學(xué)和阿肯色兒童醫院兒科副教授A(yíng)ravindhan Veerapandiyan醫學(xué)博士表示：“Del-zota在多項指標上均顯示出顯著(zhù)改善，包括顯著(zhù)增加肌營(yíng)養不良蛋白的生成，以及僅服用三次后血清肌酸激酶水平顯著(zhù)降低至接近正常水平。如此短的時(shí)間內取得如此一致的療效，加上良好的安全性和耐受性，凸顯了Del-zota有望成為攜帶可進(jìn)行44號外顯子跳躍治療的DMD患者的突破性療法?！?/p>

       如圖所示，肌營(yíng)養不良蛋白的產(chǎn)生量顯著(zhù)增加，比正常值高出約25%，肌營(yíng)養不良蛋白總量恢復至正常值的58%；肌酸激酶水平降低至接近正常水平，與基線(xiàn)相比降低超過(guò)80%。

       目前該藥已經(jīng)獲得了FDA和EMA的孤兒藥認證。

       其次值得關(guān)注的藥物是Del-desiran。這是一種用于治療1型強直性肌營(yíng)養不良癥(DM1)的管線(xiàn)，該適應癥的全球患病率估計約為每2,100到3,000人中有1人。該藥目前正進(jìn)入到了三期臨床階段。DM1是由DMPK基因突變引起的，會(huì )導致產(chǎn)生異常長(cháng)的信使RNA。超長(cháng)的mRNA會(huì )在細胞中形成有毒的團塊，造成肌肉損傷，進(jìn)而引發(fā)肌強直（即肌肉在收縮后無(wú)法放松）以及其他疾病癥狀。

       Del-desiran旨在通過(guò)降低DMPK相關(guān)的mRNA水平來(lái)解決DM1的根本原因。

       Del-desiran由一種與轉鐵蛋白受體1 (TfR1)結合的專(zhuān)有單克隆抗體與靶向DMPK mRNA的siRNA結合而成。在臨床前研究中，del-desiran成功地將siRNA遞送至肌肉細胞，從而在包括骨骼肌、心肌和平滑肌在內的多種肌肉中實(shí)現了持久、劑量依賴(lài)性的DMPK RNA降低。

       從MARINA-OLE試驗來(lái)看，患者獲得了持久的療效。

03

國內映射

       AOC作為一個(gè)非常前沿的領(lǐng)域，國內大多數公司管線(xiàn)的進(jìn)展仍然非常早期，相信在A(yíng)vidity被收購后研發(fā)進(jìn)度會(huì )有一個(gè)質(zhì)的飛躍。

       國內藥物上，AOC藥物的先驅是迦進(jìn)生物，其先導產(chǎn)品CGB1001是針對1型強直性肌營(yíng)養不良癥（DM1）的抗體-SiRNA偶聯(lián)藥物，目前正在進(jìn)行新藥臨床研究審批（IND）相關(guān)工作。該企業(yè)采用的是“定點(diǎn)偶聯(lián)”工藝。

       公司的ARC（Antibody-siRNA Conjugate）平臺基于一款公司自主研發(fā)的高親和力，高選擇性TfR1專(zhuān)利抗體，對標Avidity Bio的13E4抗體，主要用于靶向肌肉遞送小核酸藥物。公司的管線(xiàn)CGB1001是一款ARC平臺+ DMPK siRNA的抗體-siRNA偶聯(lián)藥物，用于治療DM1，有機會(huì )成為國內首 款針對DM1的疾病修飾療法。此外公司還開(kāi)發(fā)了CGB1003（ARC平臺+ MSTN/ACVR2 siRNA用于增?。┘癈GB1004（ARC平臺+ DUX4 siRNA用于面肩肱型肌營(yíng)養不良FSHD）等創(chuàng )新藥管線(xiàn)，在國內都處于領(lǐng)先地位。

       除此之外，2024年10月，盛世君聯(lián)與成都先導宣布達成合作協(xié)議，共同推動(dòng)AOC藥物研發(fā)服務(wù)。成都先導在核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域有一定技術(shù)積累，此次合作旨在整合雙方資源，加速AOC藥物的研發(fā)進(jìn)程。

       結語(yǔ)：本次的收購對于A(yíng)vidity是收獲期，代表了它常年在一個(gè)垂直領(lǐng)域的深耕獲得了MNC的認可。但之后AOC的臨床和商業(yè)化之路道阻且長(cháng)，能否闖過(guò)臨床三期最后一關(guān)進(jìn)入市場(chǎng)，就看未來(lái)Avidity的表現了。