基因表達的精確時(shí)空調控對于發(fā)育和細胞命運轉變至關(guān)重要，這是由基因組內非編碼調控元件的精細控制所協(xié)調的。這些調控元件通常受激活性或抑制性組蛋白標記的控制。然而，有些遺傳元件存在于同時(shí)帶有激活性和抑制性標記的染色質(zhì)中，這種染色質(zhì)被稱(chēng)為二價(jià)染色質(zhì)（bivalent chromatin）。例如，二價(jià)啟動(dòng)子（bivalent promoter）的特征是抑制性的 H3K27me3 標記和激活性的 H3K4me3 標記共存，使譜系特異性基因處于抑制狀態(tài)，但隨時(shí)準備激活以進(jìn)行分化。同樣，由抑制性的 H3K27me3 和激活性的 H3K4me1 同時(shí)標記的處于待命狀態(tài)的增強子，為早期胚胎發(fā)育做好了染色質(zhì)景觀(guān)的準備。
盡管有了這些發(fā)現，但我們對于人類(lèi)基因組中二價(jià)染色質(zhì)的結構、調控和功能的理解仍然有限。
2025 年 8 月 7 日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉念團隊與北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李湘盈團隊合作（清華大學(xué)博士生周自強、北京大學(xué)朱昰聰博士為共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Composite transposons with bivalent histone marks function as enhancers in cell fate regulation 的研究論文。
該研究首次揭示了 H3K9me3 和 H3K27ac 共同標記的二價(jià)染色質(zhì)（bivalent chromatin）對復合型轉座子 SVA（SINE-VNTR-Alu）的協(xié)同調控機理和功能，并證明了 SVA 的 RNA 依賴(lài)性增強子活性及其在造血系統分化和衰老相關(guān)髓系偏好性造血中的重要生理意義，提示其有望成為干預造血譜系發(fā)育異常和衰老的潛在靶標。
離散的基因組單位可以重組為復合型轉座子，這些復合轉座子能夠作為一個(gè)整體進(jìn)行轉錄和轉座，但其調控機制和功能尚未完全明了。
在這項最新研究中，研究團隊報告了復合型轉座子攜帶有二價(jià)組蛋白標記，激活性標記和抑制性標記位于不同的區域。
研究團隊利用由靈長(cháng)類(lèi)特有的復合型轉座子 SVA（短散在核元件 SINE、可變數目串聯(lián)重復序列 VNTR、Alu-like 序列復合而成）驅動(dòng)的報告基因，在人類(lèi)細胞中進(jìn)行全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，進(jìn)而發(fā)現了多種可改變二價(jià)組蛋白標記從而調控 SVA 轉錄的基因，尤其是，抑制性的 H3K9me3 主要分布于 SVA 的 5' 端，激活性的 H3K27ac 主要分布于 SVA 的 3' 端。SVA 轉錄本對于 SVA 的順式調控功能至關(guān)重要，其能選擇性地接觸并激活長(cháng)程基因表達。
值得注意的是，在紅細胞生成過(guò)程中，一部分二價(jià) SVA 被激活，以促進(jìn)多個(gè)紅細胞基因的表達，而抑制這些 SVA 會(huì )導致紅細胞生成不足。SVA 的 RNA 依賴(lài)性順式調控功能可激活髓系生成相關(guān)基因，并能促進(jìn)與衰老相關(guān)的髓系偏倚性造血。
該研究的核心發(fā)現：
復合型轉座子在不同部位帶有相反（激活或抑制）的染色質(zhì)標記；
全基因組篩選鑒定出控制 SVA 處二價(jià)染色質(zhì)的多種基因；
不同的 SVA 子集被激活以增強髓系造血過(guò)程中的不同基因集；
SVA 的 RNA 依賴(lài)性順式調控功能促進(jìn)造血衰老。
這些結果表明，復合型轉座子的順式調控功能受到雙向調節，以控制發(fā)育和衰老過(guò)程中的細胞命運轉變。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00803-7
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