7月28日，恒瑞醫藥宣布與葛蘭素史克公司（GSK）達成合作協(xié)議，雙方將共同開(kāi)發(fā)至多12款創(chuàng )新藥物，其中包括：

       o1款潛在同類(lèi)最優(yōu)PDE3/4抑制劑HRS-9821的授權許可，目前正處于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）治療的臨床開(kāi)發(fā)階段

       o11款將由恒瑞醫藥主導研發(fā)的項目，最晚至完成I期臨床試驗，GSK可行使優(yōu)先選擇權

       本次交易旨在擴充GSK在呼吸、自免和炎癥、腫瘤等治療領(lǐng)域的研發(fā)管線(xiàn)，且所有項目都經(jīng)過(guò)評估，均具有成為同類(lèi)最優(yōu)或同類(lèi)首 創(chuàng )的潛力。根據協(xié)議條款，GSK將向恒瑞醫藥支付總計5億美元的首付款，后者還將有資格獲得潛在總金額120億美元的里程碑付款（包括開(kāi)發(fā)、注冊和銷(xiāo)售等節點(diǎn)）及境外分梯度銷(xiāo)售分成，交易總金額預計達125億美元，成為中國創(chuàng )新藥單次海外授權交易金額的新標桿。

       值得注意的是，這筆"打包式"交易并不僅是一次出手闊綽的資產(chǎn)買(mǎi)賣(mài)，而是基于國際市場(chǎng)對于中國創(chuàng )新價(jià)值認可的一次借力共進(jìn)與協(xié)同增益，對于恒瑞產(chǎn)品出海與GSK矩陣構建都具有十分重要的戰略意義。對此，資本市場(chǎng)更是以極高的熱情給出了十分直觀(guān)的認可--恒瑞醫藥A股當天午后漲停，總市值站上4千億元，創(chuàng )下2020年以來(lái)新高，港股則飆升24.54％，刷新上市以來(lái)記錄。

       圖1 恒瑞醫藥關(guān)于本次交易的公告

       交易本身并不復雜，但勝在模式亮眼。這種"關(guān)鍵產(chǎn)品授權+多個(gè)早期臨床項目選擇權"的模式，對著(zhù)力研發(fā)孵化的恒瑞來(lái)說(shuō)，既能以即時(shí)現金流保證當下，又能以潛在金額和MNC商業(yè)化能力許諾未來(lái)，一并鋪設出海通道，而對聚焦矩陣增強的GSK來(lái)說(shuō)，則既實(shí)現了當前呼吸管線(xiàn)重要補充，又做到了提前多線(xiàn)下注優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)，可謂雙贏(yíng)。

       01

       COPD 核心押注

       先來(lái)看本次交易的核心產(chǎn)品--COPD藥物HRS-9821。這是一款潛在同類(lèi)最佳的PDE3/4雙靶點(diǎn)抑制劑，目前處于臨床Ⅰ期試驗階段，作為輔助維持治療，無(wú)需考慮既往治療方案。其亮點(diǎn)在于獨特的雙重機制--通過(guò)抑制PDE3擴張支氣管，同時(shí)抑制PDE4減少炎癥因子釋放，從而同步改善COPD氣流受限和氣道炎癥。

       值得注意的是，近期著(zhù)眼COPD藥物的不止GSK一家。就在短短二十天前，默沙東豪擲100億美元收購Verona Pharma，拿下的正是同為PDE3/4 COPD藥物且目前唯一上市的恩塞芬?。‥nsifentrine），彼時(shí)HRS-9821還作為國內主要競對在文章中被簡(jiǎn)要介紹，至月末已斬獲MNC大單。前后兩個(gè)大動(dòng)作，可以看出發(fā)力呼吸的藥企巨頭對COPD市場(chǎng)的特別側目。

       COPD是一種異質(zhì)性強的復雜疾病，難以通過(guò)突變靶點(diǎn)精準治療。因臨床設計和執行上難點(diǎn)重重，各大企業(yè)多有折戟，關(guān)鍵進(jìn)展相對有限，但臨床需求持續居高。傳統治療依賴(lài)吸入性支氣管擴張劑（LABA、LAMA）及糖皮質(zhì)激素（ICS）三聯(lián)療法，雖能緩解癥狀、延緩病程，卻無(wú)法逆轉肺功能下降，且覆蓋范圍及急性期防控能力也相對有限。因此，盡管已有標準治療，但作為一種進(jìn)展性疾病，仍有大量患者的臨床需求難以得到滿(mǎn)足。當前，全球COPD患者數量已逾3.8億，其中我國約有1.5億。據PDB數據庫顯示，COPD藥物在國內院端市場(chǎng)的規模已從2020年的40.66億元增至2024年的74.37億元，可以看出，市場(chǎng)對該適應癥藥物的需求正在快速增加。

       當前，COPD生物制劑在全球范圍內已有數十條管線(xiàn)，覆蓋不同炎癥通路，其中，靶向Th1型炎癥通路的產(chǎn)品普遍療效不佳，研發(fā)主要集中于Th2型炎癥通路以及同時(shí)覆蓋Th1型/Th2型炎癥通路的相關(guān)靶點(diǎn)，如IL-5/IL-5R、IL-4(R)/IL-13、TSLP、IL-33、ST2以及本次的PDE3/4等。僅GSK來(lái)說(shuō)，就已在針對多個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)發(fā)力臨床。

       圖2 GSK COPD管線(xiàn)研發(fā)進(jìn)展

       聚焦本次所涉管線(xiàn)，相較于Ensifentrine的霧化吸入混懸液?jiǎn)蝿┬?，HRS-9821作為給藥便捷性更高的干粉吸入劑（DPI，或稱(chēng)吸入粉霧劑）和急性期適用的吸入混懸液雙劑型，應用場(chǎng)景相對更廣。當前，恒瑞正在推進(jìn)這兩種劑型的臨床試驗，其中吸入混懸液劑型已完成Ⅰ期臨床試驗，而吸入粉霧劑則已于7月25日啟動(dòng)Ⅰ臨床試驗，后續研發(fā)和市場(chǎng)表現，且待觀(guān)望。

       02

       彈藥充足 多方下注

       除HRS-9821外，雙方還將共同開(kāi)發(fā)最多11個(gè)項目，涵蓋呼吸、自免、炎癥及實(shí)體瘤領(lǐng)域，均處于臨床前至I期階段，每個(gè)項目均擁有各自的財務(wù)結構。根據協(xié)議，研發(fā)將由恒瑞主導，最晚至完成I期臨床試驗（包括海外受試者），GSK則最晚在I期試驗結束后行使在全球進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和商業(yè)化每個(gè)項目的獨家選擇權以及某些項目替換權。

       如果所有項目均獲得行使選擇權且所有里程碑均已實(shí)現，恒瑞將有資格獲得未來(lái)基于成功開(kāi)發(fā)、注冊和銷(xiāo)售里程碑付款的潛在總金額約120億美元，并有權向GSK收取分梯度的海外（不含中國大陸及港澳臺）銷(xiāo)售提成。

       這11項均具備成為同類(lèi)最優(yōu)或同類(lèi)首 創(chuàng )潛力的早期臨床項目，再次讓業(yè)界看到恒瑞在研管線(xiàn)之豐富和出海底氣之充足，目前，該司已有90多個(gè)在研項目處于臨床研究階段，預計2025-2027年共有47個(gè)創(chuàng )新產(chǎn)品及適應癥獲批上市。

       圖3 恒瑞醫藥2024年年報中披露的2025-2027預計獲批上市產(chǎn)品

       同時(shí)這也驗證了其出海路徑的明確轉型，基于近年幾筆大額交易，如2023年8月與 One Bio 的 TSLP 單抗交易（10.25億美元，首付占比2.44%）、2024 年5月與 Hercules 的 GLP-1 產(chǎn)品組合交易（60億美元，首付占比1.83%）、2025年4月與默沙東的 Lpa 小分子交易（19.7億美元，首付占比10.15%），可以看出其出海策略已從"單一產(chǎn)品高首付" 轉向 "組合授權低首付+高里程碑"，從短期交易走向長(cháng)期共生。

       03

       各取所長(cháng)，皆大歡喜

       過(guò)去幾年，在集采與醫保談判的雙重擠壓下，許多藥企的營(yíng)收受到了重大影響，恒瑞也不例外，其市值甚至曾在短短14個(gè)月內一度蒸發(fā)近七成，從6000億降至2000億元。資本市場(chǎng)對其最大的質(zhì)疑，并非管線(xiàn)深度，而是"持續失血"的現金流能否支撐多線(xiàn)并行的高強度創(chuàng )新。

       對于恒瑞來(lái)說(shuō)，此次GSK的5億美元首付款，帶來(lái)了明確的即時(shí)助益，既能覆蓋HRS-9821的研發(fā)開(kāi)銷(xiāo)，直接輸血現金流，更為其余管線(xiàn)注入研發(fā)資金，明確助力后續推進(jìn)，而11個(gè)早期項目的里程碑款項，則以相當于恒瑞2024年營(yíng)收5倍的金額，為未來(lái)幾年的研發(fā)投入上了一道保險。同時(shí)也再度實(shí)現了"技術(shù)換市場(chǎng)"的再平衡：與過(guò)去習慣自己做全球多中心臨床，成本高、周期長(cháng)不同，如今把海外權益讓渡給既熟悉歐美監管、又擅長(cháng)呼吸和炎癥領(lǐng)域的GSK，既降低了自身風(fēng)險，又轉移了最燒錢(qián)的后期臨床和商業(yè)化階段。同時(shí)，外部資金對自身研發(fā)能力的明確認可也有助于進(jìn)一步提振投資者信心，現在這一點(diǎn)無(wú)疑已得到確切證實(shí)。

       而對于GSK來(lái)說(shuō)，這次批量進(jìn)貨也具備十足戰略意義。作為老牌呼吸巨頭，GSK在呼吸領(lǐng)域的產(chǎn)品體系歷來(lái)成熟，擁有廣泛的吸入制劑產(chǎn)品組合。而因其重磅哮喘藥物Trelegy Ellipta專(zhuān)利將于2030年到期，后續市場(chǎng)壓力劇增，亟需補充呼吸管線(xiàn)，自今年以來(lái)，GSK重新布局與發(fā)力的動(dòng)作愈加明顯。一是美泊利珠單抗（Nucala），基于精準患者分型在MATINEEⅢ期試驗的成功，5月在FDA獲批作為輔助維持治療，用于伴有嗜酸性粒細胞表型、病情控制不佳的成人COPD患者。二則在于本次重金購入的HRS-9821，在押注PDE3/4獨特雙重機制的同時(shí)，考慮開(kāi)發(fā)為DPI劑型，在給藥方式上將與GSK現有產(chǎn)品形成戰略協(xié)同。

       此外，此前恒瑞授權One Bio（后改名Aiolos Bio）、又因后者被收購而被GSK收入囊中的TSLP單抗藥物SHR-1905，正由GSK針對哮喘適應癥開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗，同時(shí)還在和長(cháng)效IL-33抗體聯(lián)用在COPD中進(jìn)行POC驗證?；赥SLP和IL-33的初步驗證，GSK十分看好未來(lái)兩者的超長(cháng)效組合療法。

       需要注意的是，本次交易仍然需要關(guān)注兩大風(fēng)險。其一，針對HRS-9821，臨床前研究提示需關(guān)注心血管安全性，這一點(diǎn)需在Ⅱ期臨床中進(jìn)一步驗證；同時(shí)，該產(chǎn)品DPI劑型開(kāi)發(fā)周期較霧化劑型延長(cháng)約12-18個(gè)月，且需突破吸入裝置核心專(zhuān)利壁壘，這就要求恒瑞在"快速上市"與"長(cháng)期市場(chǎng)獨占"間做出戰略抉擇。其二，GSK需在恒瑞完成海外Ⅰ期臨床試驗后6個(gè)月內決定是否行權，這要求恒瑞在2026-2028年間密集推進(jìn)多項目臨床，對其全球臨床運營(yíng)能力構成考驗。

       結語(yǔ)

       以核心產(chǎn)品助力矩陣協(xié)同，借高潛管線(xiàn)推動(dòng)前瞻布局。獨特的合作模式下，我們看到的是中國創(chuàng )新藥在國際舞臺上持續走高的認可度和吸引力，或許可以期待，未來(lái)將能有更多發(fā)揮各自所長(cháng)的合作模式，以實(shí)現多方高效協(xié)同，帶動(dòng)更快更好創(chuàng )新。

       引用

       1.恒瑞醫藥官網(wǎng)公告及2024年年報

       2.GSK公開(kāi)資料3.https://mp.weixin.qq.com/s/ve-YX2g-GxjTuWqQMVys8g