從頭起源基因（de novo gene），是直接從非編碼區域演化而來(lái)的新基因，其缺乏先前存在的"母基因"作為其蛋白質(zhì)序列、結構和功能的模板。在人類(lèi)中，這種從頭起源的新基因，在塑造人類(lèi)特有的性狀以及疾病易感性方面可能具有潛在作用。然而，由于這些的內在特性（序列較短、表達受限且表達水平較低、頻繁出現在重復基因組區域以及跨物種保守性有限等），使得基因注釋變得負責，限制了我們對其進(jìn)行系統性研究。
近日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所李川昀團隊與北京大學(xué)程強團隊合作，在 Cell 子刊 Cell Genomics 上發(fā)表了題為：Oncogenic roles of young human de novo genes and their potential as neoantigens in cancer immunotherapy 的研究論文。
該研究揭示，在人類(lèi)演化過(guò)程中新出現的、對大腦發(fā)育和認知功能至關(guān)重要的人類(lèi)特有新基因，可能同時(shí)具有促癌作用，在此基礎上，研究團隊開(kāi)發(fā)了 mRNA 癌癥疫苗，有效激發(fā)了抗腫瘤免疫反應并顯著(zhù)抑制了腫瘤生長(cháng)。這項研究連接了演化基因組學(xué)與癌癥醫學(xué)，為癌癥治療提供了新思路。
在這項新研究中，研究團隊通過(guò)對 120 種哺乳動(dòng)物基因組、1900 個(gè)人類(lèi)轉錄組和翻譯組數據以及 1 億多條蛋白質(zhì)譜數據進(jìn)行系統性分析，從中確定了 37 個(gè)只在人類(lèi)及其近親猿類(lèi)中存在的新出現的從頭起源基因，并在更新的基因組背景下闡明了它們的演化軌跡。值得一提的是，該團隊之前的研究顯示，部分從頭起源新基因能夠促進(jìn)神經(jīng)祖細胞增殖，參與塑造人類(lèi)更大的大腦和更強的認知能力。
研究團隊進(jìn)一步觀(guān)察到，這些新基因在腫瘤中的表達普遍上調，并且表達范圍在時(shí)間和空間上都有所擴大，染色體外環(huán)狀 DNA（ecDNA）擴增可能在這一過(guò)程中發(fā)揮了作用。此外，研究團隊通過(guò) CRISPR-Cas9 或 siRNA 實(shí)驗確立了這些從頭起源基因與腫瘤發(fā)生之間的因果關(guān)系--其中 57.1% 的從頭起源新基因的缺失會(huì )抑制腫瘤細胞增殖，這強調了這些基因的促腫瘤作用。
作為概念驗證，研究團隊重點(diǎn)驗證了只在人類(lèi)中存在的兩個(gè)從頭起源新基因--ELFN1-AS1 和 TYMSOS。這兩個(gè)基因在人類(lèi)早期發(fā)育期間特異性表達，但只在腫瘤中被重新激活，而在正常組織中沉默。
北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院程強研究員團隊針對這兩個(gè)基因開(kāi)發(fā)了 mRNA 疫苗，通過(guò)遞送 ELFN1-AS1 和 TYMSOS 的 mRNA，其表達的蛋白作為新抗原，從而激活抗腫瘤免疫反應。在人源化小鼠模型中，該 mRNA 疫苗能夠有效激發(fā)抗腫瘤免疫反應并顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，此外，這些新抗原還能誘導患者來(lái)源免疫細胞產(chǎn)生特異性應答，展現出良好的臨床轉化前景。
該研究的核心發(fā)現：
確定了 37 個(gè)具有明確演化軌跡的人類(lèi)從頭起源新基因；
這些基因在腫瘤中的時(shí)空表達范圍有所擴大；
這些新基因中有 57.1% 的缺失會(huì )抑制腫瘤細胞增殖；
表達其中兩個(gè)新基因的 mRNA 疫苗可引發(fā)特異性免疫反應。
總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，人類(lèi)中的從頭起源的新基因幫助人類(lèi)擁有了更大的大腦和更強的認知能力，但這些新基因同時(shí)也能具有促腫瘤作用。該研究創(chuàng )新性地將這些基因作為癌癥免疫治療新靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了出治療性 mRNA 癌癥疫苗，有效激發(fā)了抗腫瘤免疫反應并顯著(zhù)抑制了腫瘤生長(cháng)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00184-3
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